معلومة

كيف تخرج الفيروسات القهقرية من الخلية

كيف تخرج الفيروسات القهقرية من الخلية


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

هل يمرون عبر الغشاء فقط؟ هل هناك ناقل أو آلية معينة؟ هل تختلف؟

لقد رأيت صورًا إذا كانت الفيروسات القهقرية خارج الخلية ولكن لا توجد تفاصيل


تقوم الفيروسات القهقرية ، مثل العديد من الفيروسات المغلفة الأخرى ، بالخروج من الخلية عن طريق عملية تسمى في مهدها. يستخدم الفيروس الآلية المضيفة لإنتاج بروتينات الغشاء لإثراء مناطق غشاء الخلية المضيفة في بروتينات الغشاء الفيروسي ، ويشترك في اختيار عملية مضيفة لإطلاق الحويصلات. يمكنك رؤية التبرعم موضحًا في سياق دورة حياة فيروس نقص المناعة البشرية في هذا الشكل من Murray Medical Microbiology.

تمت دراسة العملية بشيء من التفصيل في فيروس نقص المناعة البشرية والفيروسات القهقرية الأخرى.


الفيروسات القهقرية غير قادرة على عبور غشاء الخلية


تنوع الينقولات العكسية LTR

جينومات حقيقية النواة مليئة باللينقولات الطويلة (LTR) المتكررة. على الرغم من أن معظم الينقولات العكسية LTR لها سمات هيكلية مشتركة وترميز جينات مماثلة ، إلا أن هناك تنوعًا كبيرًا في تنظيمها الجينومي ، مما يعكس الاستراتيجيات المختلفة التي يستخدمونها للتكاثر داخل جينومات مضيفيهم.

الينقولات هي عناصر وراثية متحركة يمكن أن تتكاثر في الجينوم باستخدام مجموعة متنوعة من الآليات. تتكاثر الينقولات العكسية من خلال النسخ العكسي للـ RNA ودمج الـ cDNA الناتج في موضع آخر. تتم مشاركة آلية النسخ المتماثل هذه مع الفيروسات القهقرية ، مع اختلاف أن الينقولات العكسية لا تشكل جزيئات معدية تترك الخلية لإصابة الخلايا الأخرى. تعد الينقولات العكسية التكرارية الطويلة (LTR) ، وهي واحدة من المجموعات الرئيسية للعناصر الرجعية (والتي تشمل كلا من الينقولات المرتجعة LTR وغير LTR وكذلك الفيروسات القهقرية) ، من بين أكثر المكونات وفرة للجينومات حقيقية النواة. LTRs هي تكرارات التسلسل المباشر التي تحيط بمنطقة الترميز الداخلية ، والتي - في جميع الينقولات الخلفية LTR المستقلة (الوظيفية) - تشمل الجينات التي تشفر كلاً من البروتينات الهيكلية والإنزيمية. ال أسكت الجين يشفر البروتينات الهيكلية التي تشكل الجسيمات الشبيهة بالفيروس (VLP) ، والتي يحدث داخلها النسخ العكسي. ال بول يقوم الجين بتشفير العديد من الوظائف الأنزيمية ، بما في ذلك البروتيز الذي يشق البولي بروتين ، ونسخة عكسية (RT) تنسخ الحمض النووي الريبي retrotransposon إلى cDNA ، ودمج متكامل يدمج cDNA في الجينوم.

يأتي الكثير مما نعرفه عن آليات التحويل الرجعي LTR (الشكل 1) من العمل على الينقولات العكسية للخميرة [1 ، 2] ، ولكن يُفترض عمومًا أن الآلية متشابهة جدًا بين الينقولات العكسية LTR من مضيفات متباعدة. أولاً ، يتم نسخ RNA retrotransposon بواسطة RNA polymerase II المشفر خلويًا من مروج يقع داخل 5 'LTR. ثم يتم ترجمة الحمض النووي الريبي في السيتوبلازم لإعطاء البروتينات التي تشكل VLP وتنفيذ خطوات النسخ العكسي والتكامل. عادة ، يتم حزم جزيئين من الحمض النووي الريبي في جسيم واحد شبيه بالفيروس ، ويتم تحويل الحمض النووي الريبي لاحقًا إلى نسخة كاملة الطول من الحمض النووي من خلال تفاعل النسخ العكسي الذي يتم تحضيره أولاً من الحمض النووي الريبي (tRNA) الذي يتزاوج مع تسلسل بالقرب من 5 'LTR ( موقع الربط التمهيدي). يتم نقل cDNA الجزئي الناتج (يسمى DNA "توقف قوي") من 5 'LTR إلى 3' LTR ، حيث يستمر النسخ العكسي. يبدأ حدث تحضير ثانٍ في مسلك بولي بورين بالقرب من 3 'LTR. يخضع الـ (كدنا) المستعد من السبيل البوليبورين لعملية نقل إضافية للخيط ، مما يؤدي في النهاية إلى ظهور جزيء (كدنا) مزدوج الشريطة. أخيرًا ، يتم دمج cDNA مرة أخرى في DNA المضيف ، مضيفًا نسخة أخرى من retrotransposon إلى الجينوم.

دورة حياة الينقولات العكسية LTR. IN ، إنكريتريز PR ، البروتياز RT ، النسخ العكسي VLP ، جسيم يشبه الفيروس. تمثل المثلثات السوداء LTRs.


يعتمد تطور الكائن متعدد الخلايا وبقائه على تكاثر الخلايا بالمرور عبر سلسلة من الأحداث المعروفة باسم دورة الخلية. خلال المرحلة الأولى من الدورة (G1) ، تتخذ كل خلية قرارًا مهمًا: هل تتقدم إلى المرحلة الثانية (المرحلة S) وتكرر جينومها استعدادًا لانقسام الخلية ، أم أنها تخرج من الدورة وتصبح هادئة ( Pardee، 1974 Johnson and Skotheim، 2013)؟

عادة ما تخرج الخلايا من دورة الخلية من أجل التمايز إلى أنواع الخلايا المميزة لكائن حي ، مثل الخلايا العصبية أو العضلات أو الدهون (Sun and Buttitta ، 2017). إذا تم تعطيل قرار وقف التكاثر بطريقة ما ، فقد يؤثر ذلك على التطور الطبيعي أو وظيفة الأنسجة والأعضاء ويؤدي إلى أمراض ، مثل السرطان. ومع ذلك ، فإن فهم الإشارات التي تتحكم في هذا القرار قد يكون أمرًا صعبًا لأن خلية G1 تستعد للدخول إلى المرحلة S لا يمكن تمييزها بشكل أساسي عن خلية G1 التي ستصبح هادئة.

تتمثل إحدى طرق التغلب على هذا التحدي في المراقبة المرئية للبروتينات التي لا تنشط إلا في مراحل معينة من دورة الخلية (Sakaue-Sawano et al.، 2008 Zielke et al.، 2014 Grant et al.، 2018). على سبيل المثال ، مجموعة من البروتينات تسمى كينازات تعتمد على السيكلين (أو CDKs للاختصار) ، والتي تدفع الخلايا إلى المرحلة S ، تنشط في G1 ولكن يتم إيقافها بشكل دائم عندما تدخل الخلايا في حالة من السكون.

في عام 2013 ، استخدمت مجموعة من الباحثين هذه الخاصية من CDKs لتمييز خلايا الثدييات المستزرعة في G1 التي كانت تستعد للتكاثر من تلك التي تدخل في حالة من الهدوء (Spencer et al. ، 2013). للقيام بذلك ، قاموا بتصميم بروتين مراسل الفلورسنت الذي يجلس في النواة عندما تكون CDKs غير نشطة وتتحرك إلى السيتوبلازم عند تعديلها بواسطة CDKs النشطة (الشكل 1A). يمكن تمييز النواة والسيتوبلازم بسهولة عن طريق الفحص المجهري بفاصل زمني ، مما يجعل من الممكن تحديد متى تكون CDKs نشطة في الخلايا الفردية خلال G1.

مراقبة تقدم دورة الخلية باستخدام جهاز استشعار حيوي فلوري.

(أعندما تنمو الخلايا وتستعد للانقسام ، فإنها تمر عبر أربع مراحل مختلفة من دورة الخلية: G1 ، S ، G2 ، M. خلال هذه الدورة ، يتغير نشاط الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs). يمكن مراقبة هذه التقلبات في النشاط باستخدام بروتين مراسل فلوري يحتوي على جزء من DNA البشري هيليز B (DHB) ، والذي ينتقل من النواة إلى السيتوبلازم عند الفسفرة بواسطة CDKs النشطة. وبالتالي ، يمكن استخدام التغييرات في مستويات DHB في النواة والسيتوبلازم (كما هو موضح في ظلال برتقالية / حمراء) لتحديد نشاط CDK للخلية. في بداية G1 ، يكون نشاط CDK منخفضًا ويظل DHB في النواة (كما هو موضح باللون الأحمر). تحافظ بعض خلايا G1 على هذا المستوى المنخفض من النشاط (منخفض CDK) وتخرج من دورة الخلية لتصبح هادئة ، بينما تلتزم الخلايا ذات المستويات المتزايدة من نشاط CDK (CDK inc) بدورة خلية أخرى وتدخل المرحلة S. (ب) Adikes وآخرون. أظهر أن مراسل DHB يمكنه مراقبة تقدم دورة الخلية للخلايا الفردية في الحيوانات الحية ، مثل جنين سمكة الزرد. يمكنه أيضًا تحديد الخلايا التي خرجت من دورة الخلية والتي تستعد للانقسام.

رصيد الصورة: Joy H Meserve.

الآن ، في eLife ، أفاد ديفيد ماتوس من جامعة ستوني بروك وزملاؤه - بما في ذلك ريبيكا أديكس وأبراهام كورمان ومايكل مارتينيز كمؤلفين مشاركين - كيف استخدموا هذه التقنية لتصور عندما تقرر الخلايا الفردية التوقف عن الانقسام في الحيوانات الحية ( Adikes وآخرون ، 2020). لتكييف مراسل CDK مع الحيوانات ، تحول الفريق (الذي يتخذ من ستوني بروك وجامعة كولورادو وجامعة ستانفورد وكلية إمبريال وجامعة فيرجينيا) إلى كائنين تجريبيين مدروسين جيدًا: دودة الديدان الخيطية C. ايليجانس وسمك الزرد د. ريريو.

أظهر العمل السابق باستخدام مراسل CDK في خلايا الثدييات المستزرعة أنه ليس كل خلايا G1 تتصرف بالطريقة نفسها بعد انقسام الخلية: بعضها لا ينشط أبدًا CDK ويدخل في حالة من الهدوء (خلايا CDK المنخفضة) ، بينما يبدأ البعض الآخر في زيادة نشاط CDK خلال G1 (خلايا CDK inc) و الالتزام في النهاية بدورة خلية أخرى (الشكل 1 أ سبنسر وآخرون ، 2013). Adikes وآخرون. وجد أن هذا التشعب في خلايا G1 يمكن أيضًا اكتشافه في أنسجة الكائنات الحية C. ايليجانس و د. ريريو (الشكل 1 ب). ووجدوا أنه يمكن استخدام الأنماط الظاهرية المنخفضة لـ CDK و CDK للخلايا G1 للتنبؤ بما إذا كانت الخلية ستدخل في حالة سكون أم ستعاود الالتزام بدورة أخرى. كشفت المزيد من التجارب أنه إذا كانت الخلية تحتوي على مستويات عالية من بروتين يسمى p21 ، والذي يثبط نشاط CDKs ، فمن المرجح أن تصبح الخلايا الوليدة هادئة بعد الانقسام. يشير هذا إلى أن قرار التكاثر أو الخروج من دورة الخلية قد يعتمد على كيفية تنظيم مستويات p21 في الخلايا المتكاثرة (Overton et al. ، 2014 Hsu et al. ، 2019).

لدى مراسل CDK عدد من التطبيقات. يمكن أن يسهل دراسة كيفية تنظيم السكون في الأنسجة التي يصعب عادةً تصويرها لفترات طويلة من الزمن. قد يكشف عن خطوات مبكرة في تجديد الأنسجة عندما تكثف الخلايا للعودة إلى دورة الخلية. يمكن استخدامه أيضًا لفرز واستعادة مجموعات CDK المنخفضة وخلايا CDK inc لإجراء مزيد من التجارب لتحديد المسارات التي تنظم الدخول إلى حالة الهدوء.

سيسمح لنا مراسل CDK بمعالجة العديد من الأسئلة المثيرة للاهتمام في علم الأحياء التنموي. على سبيل المثال ، كيف يمكن لتنظيم النسيج أن يؤثر على قرار وقف الانقسام والدخول في حالة من السكون؟ هل من الممكن التعرف على الخلايا في وقت مبكر جدًا من عملية التمايز قبل تشغيل الجينات التي تحدد التمايز؟ مهما كان سؤال التطبيق أو البحث ، Adikes et al. أظهر مرة أخرى أن رؤى جديدة مهمة حول تعقيدات علم الأحياء تنشأ عندما يتم تطوير أدوات جديدة لتصور الكائنات الحية.


الغازي

"اعرف عدوك" ، كتب صن تزو ، حكيم الحرب العظيم ، منذ حوالي 2500 عام. اليوم ، مع انتشار COVID-19 في جميع أنحاء العالم ، فإن أعظم جيش من علماء الطب الذين تم تجميعهم على الإطلاق عازم على تعلم كل ما في وسعه ، بأسرع ما يمكن ، حول SARS-CoV-2 ، الفيروس الذي يقف وراء الوباء.

إليك كتاب تمهيدي عن الفيروسات بشكل عام و SARS-CoV-2 على وجه الخصوص. بينما يتعلم الباحثون المزيد والمزيد عن فيروس كورونا الجديد الذي يسبب COVID-19 ، يتم تحويل هذه المعرفة - التي تم جمعها من خلال مستويات لا مثيل لها من التعاون العلمي - ضد الفيروس في الوقت الفعلي.

لا يعني هذا أن هذا سيكون مجرد مطاردة. بالمقارنة مع طبق المختبر ، فإن الأشخاص الأحياء معقدون. تختلف الخلايا الموجودة في هذا الطبق عن الخلايا الموجودة في الأنسجة الحية المصابة بفيروس SARS-CoV-2. بالإضافة إلى ذلك ، تختلف البيئة المحيطة ، على سبيل المثال ، بخلية الرئة في جسم الشخص عن تلك الموجودة في طبق الثقافة. ثم هناك شيء يسمى "الآثار الجانبية". لا ترى هؤلاء في الطبق. ولكن يمكنك في مريض COVID-19.

رسم جيفري ديكوستر

ما هو الفيروس بالضبط على أي حال؟

تعد الفيروسات بسهولة أكثر أشكال الحياة وفرة على وجه الأرض ، إذا قبلت الافتراض بأنها على قيد الحياة. حاول ضرب مليار في مليار ثم ضرب ذلك في 10 تريليون. هذا - 10 إلى القوة 31 - هو التقدير المذهل لعدد الجسيمات الفيروسية الفردية التي تسكن الكوكب.

هل الفيروس شيء حي؟ يمكن. بعض الأحيان. ذلك يعتمد على الموقع. قال لي عالم الفيروسات جان كاريت ، أستاذ مشارك في علم الأحياء الدقيقة وعلم المناعة ، "خارج الخلية ، يكون الجسيم الفيروسي خاملًا". بمفردها ، لا يمكنها إعادة إنتاج نفسها أو إنتاج أي شيء على الإطلاق. إنه الطفيلي النهائي.

أو يمكنك القول بشكل أكثر إحسانًا ، إنها فعالة جدًا. تنتقل الفيروسات بشكل خفيف ، وتحزم فقط الأمتعة التي تحتاجها تمامًا لاختراق الخلية ، والسيطرة على آليتها الجزيئية ، والتكاثر ، والهرب.

قال كاريت إن هناك استثناءات لكل قاعدة تقريبًا ، لكن الفيروسات لديها أشياء مشتركة.

تشتمل مجموعة أدوات السفر الخاصة بالفيروس دائمًا على الجينوم الخاص به - مجموعة الجينات الخاصة به - وقشرة البروتين المحيطة ، أو القفيصة ، التي تحافظ على الجينوم الفيروسي آمنًا ، وتساعد الفيروس على الالتصاق بالخلايا والتسلق إلى الداخل ، وفي بعض الأحيان ، يحرض على يهرب من ذريته. يتكون الكابسيد من وحدات بروتينية متطابقة تحدد أشكالها وخصائصها بنية ووظيفة القفيصة.

ترتدي بعض الفيروسات أيضًا معاطفًا دهنية ، تسمى مغلفات ، مصنوعة من قطع مسروقة من أغشية آخر خلية أصيبت بها. فيروسات كورونا مغلفات ، مثلها مثل فيروسات الإنفلونزا والتهاب الكبد الوبائي ، وفيروسات الهربس وفيروس نقص المناعة البشرية. الفيروسات الأنفية ، المسؤولة عن نزلات البرد الأكثر شيوعًا ، وفيروسات شلل الأطفال لا تفعل ذلك.

وتحتقر الفيروسات المغلفة الصابون بشكل خاص لأنه يعطل الأغشية الدهنية. الصابون والماء بالنسبة لهذه الفيروسات هو ما يعنيه زفير الثوم لمصاصي الدماء ، وهذا هو السبب في أن غسل يديك يعمل العجائب.

كيف تدخل الفيروسات الخلايا وتتكاثر وتتجه نحو المخارج؟

لكي ينتشر الفيروس ، يجب عليه أولاً أن يجد طريقًا إلى الخلية. لكن ، قالت كاريت ، "اختراق محيط الخلية ليس بالأمر السهل". عادة ما يكون من الصعب الوصول إلى الأغشية الخارجية للخلايا دون أي نوع من التمرير الخاص. ومع ذلك ، تمتلك الفيروسات طرقًا لخداع الخلايا للسماح لها بالدخول.

عادةً ما يكون لجزء من عباءة الفيروس تقارب قوي للارتباط ببروتين أو آخر ينقط أسطح نوع أو آخر من الخلايا. يعمل ارتباط الفيروس بهذا البروتين الموجود على سطح الخلية بمثابة تذكرة دخول ، مما يخفف من غزو الفيروس للخلية.

الجينوم الفيروسي ، مثلنا ، هو مجموعة تعليمات لإنتاج البروتينات التي يحتاجها الكائن الحي. يمكن أن يتكون هذا الجينوم إما من الحمض النووي ، كما هو الحال مع جميع الكائنات باستثناء بعض الفيروسات ، أو الحمض النووي الريبي النسبي الكيميائي للحمض النووي ، وهو أكثر مرونة وأقل استقرارًا إلى حد ما. يتكون جينوم SARS-CoV-2 من الحمض النووي الريبي ، وكذلك جينومات معظم الفيروسات التي تصيب الثدييات.

بالإضافة إلى الترميز الجيني لبروتين القفيصة ، يحتاج كل فيروس إلى جين آخر لنسخته الخاصة من الإنزيم المعروف باسم البوليميراز. داخل الخلية ، تولد البوليمرات الفيروسية نسخًا عديدة من جينات الغازي ، والتي ينتج منها خط التجميع الجزيئي المطيع للخلية وحدات فرعية قفيصة وبروتينات فيروسية أخرى.

يمكن أن يكون من بين هذه البروتينات القادرة على اختيار الآلية الخلوية لمساعدة الفيروسات على التكاثر والهروب ، أو تعديل جينوم الفيروس - أو جينومنا. اعتمادًا على نوع الفيروس ، يمكن أن يحتوي الجينوم على ما لا يقل عن اثنين من الجينات - أحدهما للبروتين الذي تُبنى منه القفيصة ، والآخر للبوليميراز - أو ما يصل إلى المئات.

تتجمع الكابسيدات ذاتيًا من وحداتها الفرعية ، غالبًا بمساعدة بروتينات صنعتها الخلية في الأصل لأغراض أخرى ، ولكن تم اختيارها بواسطة الفيروس. يتم تغليف نسخ جديدة من الجينوم الفيروسي داخل كبسولات مصنوعة حديثًا للتصدير.

في كثير من الأحيان ، تعاقب ذرية الفيروس الوفيرة الفعل الصالح للخلية التي أنتجتها عن طريق تفكيكها - إحداث ثقوب في غشاءها الخارجي ، وكسرها وتدمير الخلية في هذه العملية.

ولكن يمكن للفيروسات المغلفة الهروب من خلال عملية بديلة تسمى التبرعم ، حيث تلتف في قطعة من الغشاء من الخلية المصابة وتنتشر عبر الغشاء الخارجي للخلية دون الإضرار به من الناحية الهيكلية. ومع ذلك ، غالبًا ما تُترك الخلية التي ولدت عددًا لا يحصى من فيروسات الأطفال ، ضعيفةً قاتلةً.

رسم جيفري ديكوستر

التعريف بفيروس كورونا وكيف يلتصق به

الآن نحن نعرف كيف يمكن للفيروس العادي - وهو جسيم خامل بشكل أساسي من تلقاء نفسه - أن يدخل الخلايا ، ويختطف آلياتها الجزيئية ، ويصنع نسخًا من نفسه وينتقل ليصيبها مرة أخرى.

هذا فقط يخدش السطح. من بين ملايين الأنواع الفيروسية المختلفة التي تم تحديدها حتى الآن ، تم تصنيف حوالي 5000 نوع فقط بالتفصيل. تأتي الفيروسات بأشكال وأحجام عديدة - رغم أنها كلها صغيرة - وتصيب كل شيء ، بما في ذلك النباتات والبكتيريا. لا أحد منهم يعمل بالضبط بنفس الطريقة.

إذن ماذا عن فيروسات كورونا؟

تميل الفيروسات المغلفة إلى أن تكون أقل صلابة عندما تكون خارج الخلايا لأن غلافها عرضة للتحلل بفعل الحرارة والرطوبة والمكون فوق البنفسجي لأشعة الشمس.

يجب أن تكون هذه أخبارًا جيدة لنا عندما يتعلق الأمر بفيروس كورونا. ومع ذلك ، فإن الأخبار السيئة هي أن الفيروس التاجي يمكن أن يكون مستقرًا تمامًا خارج الخلايا لأن طفراته ، التي تبرز مثل الإبر من وسادة دبابيس ، تحميها من الاتصال المباشر ، مما يمكنها من البقاء على الأسطح لفترات طويلة نسبيًا. (لا يزال الصابون أو معقمات الأيدي التي تحتوي على الكحول تؤدي وظيفة جيدة في تعطيلها).

كما ذكرنا سابقًا ، تستخدم الفيروسات البروتينات الموجودة على أسطح الخلايا كمحطات لرسو السفن. إن البروتينات المقابلة التي تمكّن التعلق لفيروسات كورونا هي تلك الطفرات نفسها.

لكن ليست كل طفرات فيروس كورونا متشابهة. متغيرات فيروسات كورونا الحميدة نسبيًا ، والتي في أسوأ حالاتها قد تسبب حكة في الحلق والزكام ، تلتصق بالخلايا في العلوي الجهاز التنفسي - تجاويف الأنف والحلق. النوع الفيروسي الذي يتسبب في انتشار وباء اليوم خطير لأن بروتيناته الشائكة يمكن أن تلتصق بالخلايا في أدنى الجهاز التنفسي - خلايا الرئة والشعب الهوائية - وكذلك خلايا القلب أو الكلى أو الكبد أو الدماغ أو بطانة الأمعاء أو المعدة أو الأوعية الدموية.

يمكن أن تمنع علاجات الجسم المضاد الارتباط

في استجابة ناجحة لعدوى SARS-CoV-2 ، يقوم الجهاز المناعي بتصنيع مجموعة من البروتينات المتخصصة تسمى الأجسام المضادة التي تتغلغل في الفيروس في أماكن مختلفة ، وأحيانًا تمنع ارتباطه ببروتين سطح الخلية الذي يحاول الارتباط به.

تشارك جامعة ستانفورد في تجربة سريرية ، برعاية المعاهد الوطنية للصحة ، لمعرفة ما إذا كان يمكن للبلازما الغنية بالأجسام المضادة (الجزء الخالي من الخلايا من الدم) من مرضى COVID-19 المتعافين (الذين لم يعودوا بحاجة إلى هذه الأجسام المضادة) أن تخفف الأعراض في المرضى الذين يعانون من مرض خفيف ويمنعون تطوره من خفيف إلى شديد.

الأجسام المضادة وحيدة النسيلة هي للأجسام المضادة في بلازما النقاهة مثل الليزر بالنسبة لمصباح الضوء المتوهج. لقد تعلم علماء التكنولوجيا الحيوية كيفية تحديد متغيرات الأجسام المضادة التي تتفوق في التشبث ببقع معينة على بروتين السارس- CoV-2 ، وبالتالي إحباط ارتباط الفيروس بخلايانا - ويمكنهم فقط إنتاج تلك المتغيرات بكميات كبيرة. تجري جامعة ستانفورد تجربة سريرية على جسم مضاد أحادي النسيلة لعلاج مرضى COVID-19.

مصدر قلق: معدلات الطفرات الفيروسية أعلى بكثير من معدلات البكتيريا ، والتي تقزم تلك الموجودة في الحيوانات المنوية وخلايا البويضات لدينا. فيروسات الحمض النووي الريبي ، بما في ذلك الفيروس التاجي ، تتحور بسهولة أكبر من فيروسات الحمض النووي: فالبوليمرات (إنزيمات نسخ الجينوم المذكورة سابقًا) عادة ما تكون أقل دقة من فيروسات الحمض النووي ، والحمض النووي الريبي نفسه بطبيعته أقل استقرارًا من الحمض النووي. لذا ، فإن الفيروسات ، وخاصة فيروسات الحمض النووي الريبي ، تطور بسهولة مقاومة لمحاولات جهاز المناعة لدينا للعثور عليها وإحباطها.

قد تساعد دراسات ستانفورد في الكشف عما إذا كان أسلوب "الليزر" أو "المصباح" لحوض المطبخ يعمل بشكل أفضل.

الفيروس يقتحم الخلية

وصف الأستاذ المساعد في الهندسة الكيميائية والمقصورة شبه الخلوية ، منذر أبو رميلة ، طريقتين رئيسيتين يقتحم الفيروس التاجي خلية ويسعى إلى الراحة هناك ، وكيف يمكن منع أحد طرق الدخول هذه باستخدام النوع الصحيح من المخدرات.

وإليك طريقة واحدة: بمجرد أن يثبت الفيروس التاجي على الخلية ، يتلامس غلافها الدهني مع الغشاء الخارجي الدهني للخلية بنفس القدر. الشحم يحب الشحوم. يندمج الغلاف الفيروسي وغشاء الخلية ، وتفريغ محتويات الفيروس في الخلية.

الطريقة الأخرى أكثر تعقيدًا. يمكن أن يؤدي الارتباط الفيروسي إلى بدء عملية تكون فيها المنطقة الموجودة على الغشاء الخارجي للخلية الأقرب إلى المكان الذي تم فيه الاتصال الكهوف - مع وجود الفيروس (لحسن الحظ) محاصرًا بالداخل - حتى يتم ضغطه تمامًا ، مما يشكل غشاءًا داخليًا كبسولة مغلفة مركزها السائل تسمى جسيم داخلي داخل الخلية. (لتصور هذا ، تخيل نفسك مع رزمة من العلكة في فمك ، تنفخ فقاعة داخلية عن طريق الاستنشاق ، ثم ابتلاعها. في هذا القياس ، أنت الخلية وكل جلدك ، بدءًا من شفتيك ، يشكل الغشاء الخارجي للخلية.)

ويحيط بهذا الجسيم الفيروسي الجسيم الفيروسي الذي يحرك العملية. لقد دخل الشيطان الصغير نفسه في رحلة داخل الحرم الداخلي للخلية. في هذه المرحلة ، يتكون الجسيم الفيروسي من غلافه وقفيصته وجينومه المغلق - مخطط لأكثر من عشرين بروتينًا يحتاجها الفيروس ولا توفره الخلية التي تم غزوها.

أخبرني أبو رميلة أن الجسيم الداخلي لا يبقى داخليًا إلى أجل غير مسمى. وتتمثل مهمتها في أن تصبح كيانًا آخر يسمى ليسوسومًا ، أو يندمج مع ليسوسوم موجود.

تعمل الليزوزومات كمصانع لإعادة تدوير الخلايا ، حيث تقوم بتفكيك الجزيئات الحيوية الكبيرة إلى اللبنات الأساسية المكونة لها لإعادة استخدامها. لهذا ، يحتاجون إلى بيئة حمضية ، يتم إنشاؤها بواسطة مضخات البروتين على أغشية سطحها التي تدفع البروتونات إلى هذه الحويصلات.

تعمل الحموضة الداخلية للمبنى على تنشيط الإنزيمات التي تمضغ بروتينات شوكة الفيروس التاجي المنعزلة. هذا يجعل غلاف الفيروس ملامسًا لغشاء الحويصلة ويتيح اندماجها.

يتدفق الجينوم الفيروسي إلى الامتداد الأكبر للخلية. هناك ، سيجد الجينوم الفيروسي ويسيطر على المواد الخام والآلات الجزيئية اللازمة لتنفيذ تعليماته الجينية. ستعمل هذه الآلية على إنتاج البروتينات الفيروسية بقوة - بما في ذلك البوليميراز المخصص SARS-CoV-2 الذي يحتاج إلى تكرار جينومه الخاص. سيتم تجميع نسخ من الجينوم وبروتينات قفيصة الفيروس معًا وإعادة تجميعها في سلالة فيروسية.

حصل زوج من الأدوية ذات الصلة الوثيقة ، الكلوروكين والهيدروكسي كلوروكوين ، على الكثير من الضغط ، لكن النتائج المخيبة للآمال في الغالب حتى الآن في التجارب السريرية لعلاج COVID-19. يدافع بعض الباحثين عن استخدام هيدروكسي كلوروكوين ، مع التحذير بأن الاستخدام يجب أن يكون مبكرًا في مسار المرض.

في طبق المختبر ، تنتشر هذه الأدوية في الخلايا ، حيث تقلل الحموضة في الإندوسومات وتمنعها من التراكم في الجسيمات الحالة. بدون هذه الحموضة المطلوبة ، لا يمكن مضغ بروتينات ارتفاع الغشاء الفيروسي ولا يمكن للغلاف الفيروسي الاتصال بغشاء الجسيم الداخلي أو الليزوزوم. لا يزال الفيروس محبوسًا في سجن من أجهزته الخاصة.

هذا ما يحدث في الطبق على أي حال. لكن التجارب السريرية الإضافية فقط هي التي ستوضح مدى أهمية ذلك.

كيف يتكاثر الفيروس التاجي

دخل SARS-CoV-2 الخلية ، إما عن طريق الاندماج أو عن طريق الركوب مثل Lilliputian aquanaut ، مخبأًا خلسة داخل جسيم داخلي. إذا سارت الأمور بشكل صحيح بالنسبة للفيروس ، فإنه يندمج مع غشاء الإندوسوم وينتقل جينومه إلى المحيط الخلوي المحيط الواسع (نسبيًا).

هذا الشريط الفردي الوحيد من الحمض النووي الريبي ، وهو جينوم الفيروس ، لديه وظيفة كبيرة يجب القيام بها - اثنان ، في الواقع ، أخبرتني جوديث فريدمان ، دكتوراه ، أستاذة علم الأحياء وعلم الوراثة - من أجل إقحام نفسها في تربية مجموعة من النسل. يجب أن يتكاثر بشكل كامل وجماعي ، بحيث تشكل كل نسخة البذرة المحتملة لجسيم فيروسي جديد. ويجب أن يولد نسخًا جزئية متعددة من نفسه - أقسام مقطوعة تعمل كإرشادات ، تخبر آلات صنع البروتين في الخلية ، والتي تسمى الريبوسومات ، عن كيفية تصنيع الفيروس أكثر من عشرين بروتينًا.

للقيام بكلا الأمرين ، يحتاج الفيروس إلى نوع خاص من البوليميراز. تستخدم كل خلية حية ، بما في ذلك كل خلية لدينا ، البوليمرات لنسخ جينومها القائم على الحمض النووي ونسخ محتوياتها (الجينات) إلى تعليمات قائمة على الحمض النووي الريبي يمكن للريبوسومات قراءتها.

جينوم SARS-CoV-2 ، على عكس جينومنا ، مصنوع من RNA ، لذا فهو بالفعل صديق للريبوسوم ، لكن تكرار نفسه يعني صنع نسخ RNA من RNA. خلايانا لا تحتاج أبدًا إلى القيام بذلك ، وهي تفتقر إلى البوليميرات القادرة على ذلك.

ومع ذلك ، يحمل جينوم SARS-CoV-2 ترميزًا جينيًا لبوليميراز RNA-to-RNA. إذا تمكنت خيط الرنا الوحيد من العثور على نفسه وإدخاله في الريبوسوم ، فيمكن لهذا الأخير ترجمة المخطط الجيني للبوليميراز الفيروسي إلى بروتين عامل. لحسن الحظ بالنسبة للفيروس ، يمكن أن يكون هناك ما يصل إلى 10 ملايين ريبوسوم في خلية واحدة.

بمجرد صنعه ، لا ينتج البوليميراز الفيروسي فقط نسخًا متعددة من الجينوم الفيروسي كامل الطول - النسخ المتماثل - ولكن أيضًا الجينات الفيروسية الفردية أو مجموعات منها. يمكن لهذه المقتطفات أن تتسلق على متن الريبوسومات وتطلب منها إنتاج ذخيرة كاملة من جميع البروتينات اللازمة لتجميع العديد من النسل الفيروسي الجديد.

تشتمل هذه البروتينات التي تم إنشاؤها حديثًا ، على وجه الخصوص ، على المزيد من جزيئات البوليميراز. يمكن تغذية كل نسخة من جينوم SARS-CoV-2 مرارًا وتكرارًا من خلال جزيئات البوليميراز الغزيرة ، مما يؤدي إلى إنتاج عدد لا يحصى من النسخ المخلصة للخيط الأولي.

حسنًا ، معظمهم من المؤمنين. كلنا نرتكب أخطاء ، والبوليميراز الفيروسي ليس استثناءً في الواقع ، إنه قذر جدًا لأن البوليميراز يذهب - أكثر بكثير من بوليميرات خلايانا ، أخبرني كاريت وفريدمان. لذا فإن نسخ الشريط الأولي - و هم نسخ - معرضة لخطر أن تكون مليئة بأخطاء النسخ ، ويعرف أيضًا باسم الطفرات.

ومع ذلك ، فإن بوليمرات الفيروس التاجي ، بما في ذلك SARS-CoV-2 ، تأتي مجهزة بشكل فريد بـ "بروتين مصحح التجارب" الذي يكتشف معظم هذه الأخطاء. إنه يقطع المكون الكيميائي الذي تم إدخاله بشكل خاطئ ويعطي البوليميراز طعنة أخرى ناجحة بشكل عام في إدخال الوحدة الكيميائية المناسبة في تسلسل الحمض النووي الريبي المتنامي.

تحديد النسل لفيروس كورونا

الدواء التجريبي remdesivir ، المعتمد للاستخدام في حالات الطوارئ بين مرضى COVID-19 في المستشفى ، يستهدف مباشرة بوليميرات فيروسات RNA.

شارك ستانفورد في التجارب السريرية التي أدت إلى الموافقة على هذا الدواء القابل للحقن. تم تطويره في البداية لعلاج عدوى فيروس الإيبولا ، وهو ينتمي إلى فئة من الأدوية التي تعمل من خلال التظاهر بأنها لبنات بناء كيميائية شرعية لتسلسل الحمض النووي أو الحمض النووي الريبي. يتم تخييط هذه الوضعية في الخيط الناشئ وعلكة الأشياء بشكل سيء لدرجة أن البوليميراز يتوقف أو ينتج منتجًا معيبًا.

قال فريدمان: "الآن ، مع الدواء ، يبدأ الفيروس في صنع الكثير من الجينومات الفاسدة التي تسمم عملية تكاثر الفيروس".

قال روبرت شيفر ، أستاذ الأمراض المعدية ، أستاذ الأمراض المعدية ، الذي يحتفظ بقاعدة بيانات محدثة باستمرار لنتائج تجارب العقاقير التي تستهدف SARS-CoV-2 ، إن Remdesivir له ميزة عدم العبث بالبوليمرات الخاصة بخلايانا.

قال شيفر ولكن في حين أن remdesivir جيد جدًا في تزوير البروتين المصاحب للبوليميراز الفيروسي ، إلا أنه بعيد عن الكمال. لا يزال من الممكن تصنيع بعض نسخ الجينوم الفيروسي السليمة ، والهروب من الخلية ، وإصابة الخلايا الأخرى - وقد أنجزت المهمة.

قال شيفر إن استخدام remdesivir مع بعض الأدوية التي لا تزال مطلوبة ، والتي لم يتم اكتشافها بعد والتي يمكن أن تمنع المصحح قد تكون استراتيجية أكثر ضمانًا من استخدام remdesivir وحده.

الجولة الأخيرة في حلبة الملاكمة الخلوية

بالإضافة إلى استنساخ جينومه الكامل ، يتعين على الفيروس إنتاج الكثير من البروتينات. وهي تعرف كيف. تم تصميم مقتطفات الحمض النووي الريبي هذه التي تم نسجها بواسطة البوليميراز الفيروسي لتلعب وفقًا لقواعد صنع البروتين في الخلية - حسنًا ، إلى حد ما. تتلاءم مع الريبوسومات تمامًا كما تفعل خيوط الخلية الخاصة من "الرنا المرسال" المنسوخة من جينات الخلية بواسطة بوليميرات قراءة الحمض النووي الخاصة بها. ما يسمى mRNAs هي تعليمات لصنع البروتينات.

ولكن هناك عقبة: من بين البروتينات التي يجبر الفيروس الريبوسومات على تصنيعها ، بعض البروتينات التي ، بمجرد إنتاجها ، تعض اليد التي تغذيها. بعض البروتينات الفيروسية التي تم تصنيعها حديثًا موطن الريبوسومات أثناء قراءة واحد أو آخر من خيوط الرنا المرسال للخلية ، تعلق نفسها بالخيط وتلتصق بعناد ، مما يوقف الريبوسوم حتى ينهار خيط الرنا المرسال في الخلية.

خيوط الحمض النووي الريبي الجينومي التي يولدها الفيروس ، على الرغم من ذلك ، تحتوي جميعها على حواجز صغيرة على أطرافها الأمامية تحميها من التعثر على ريبوسومات الخلية من قبل طاقم تدمير الفيروس. النتيجة: يتم تحويل خط تجميع صنع البروتين في الخلية بشكل كبير إلى إنتاج البروتينات الفيروسية. هذا ثنائي: كلاهما يزيد من إنتاج المكون الفيروسي ويخنق خط الدفاع الأول الطبيعي للخلية المصابة.

الإنترفيرون كعلاج محتمل

من بين البروتينات المولودة ميتة في الخلية جزيئات تسمى الإنترفيرون ، والتي تصنعها الخلية عادة عندما تستشعر إصابتها بفيروس. تمتلك الإنترفيرونات طرقًا للتفاعل مع عمليات البوليميراز الفيروسية وإخماد التكاثر الفيروسي. بالإضافة إلى ذلك ، عندما يتم إفرازها من الخلايا المصابة ، تعمل الإنترفيرون بمثابة إشارات استغاثة "استدعاء القوات" التي تنبه جهاز المناعة في الجسم إلى وجود الخلية المصابة وموقعها.

بدلا من ذلك ، الصمت. ميزة: فيروس.

هناك عدة أنواع مختلفة من الإنترفيرون. تجري تجربة سريرية في جامعة ستانفورد لتحديد ما إذا كانت حقنة واحدة من أحدها ، تسمى interferon-lambda ، يمكن أن تُبقي مرضى COVID-19 المشخصين ، الذين يعانون من أعراض خفيفة ، خارج المستشفى ، ويسرعون التعافي ويقلل من انتقال العدوى.

إذا كنت لا تكره وتحترم الفيروسات الآن ، فربما لم تكن منتبهاً. لكن هناك المزيد.

لا تقتل الفيروسات دائمًا الخلايا التي تأخذها كرهائن. يقوم البعض بخياطة جيناتهم في جينوم الخلايا التي غزوها ، وتتراكم هذه الإدخالات. تشكل تسلسلات الحمض النووي الفيروسي 8٪ من الجينوم لدينا - على عكس مجرد 1٪ الذي يرمز للبروتينات التي صنعناها إلى حد كبير والتي تقوم بمعظم التكوين.

قال لي كاريت: "لقد تم" غزو "جينومنا من خلال لقاءات سابقة مع الفيروسات القهقرية بعد إصابة الحيوانات المنوية أو خلايا البويضات". "من خلال التطور ، أصبحت جينات هذه الفيروسات القهقرية غير نشطة."

ولكن ، كما هو الحال دائمًا ، هناك استثناء. كما قالت كاريت: "تم إعادة توجيه جين فيروسي قديم ليلعب دورًا أساسيًا في تكوين الجنين" ، وهي العملية التي يتشكل بها الجنين ويتطور.

يمكّن البروتين الذي يشفره هذا الجين من اندماج نوعين من الخلايا في مشيمة الجنين النامي ، مما يسمح بتبادل المغذيات والفضلات بين الجنين النامي وإمدادات الدم للأم.


"السلاح السري" للفيروسات القهقرية التي تسبب السرطان

الفيروسات القهقرية الورمية هي عائلة معينة من الفيروسات التي يمكن أن تسبب بعض أنواع السرطان. قام تييري هايدمان وزملاؤه في معهد جوستاف روسي التابع للجنة الوطنية للبحث العلمي وجامعة باريس سود 11 "R & Ecutetrovirus endog & egravenes et & eacutel & eacutements r & eacutetro & iumldes des eucaryotes sup & eacuterieurs" بدراسة هذه الفيروسات. لقد حددوا "عامل ضراوة" يثبط الاستجابة المناعية للمضيف ويسمح للفيروس بالانتشار في جميع أنحاء الجسم. هذا العامل عبارة عن سلسلة من الأحماض الأمينية الموجودة في بروتين غلاف الفيروس.

وقد أظهر هؤلاء العلماء أيضًا أنه بمجرد أن يتحور لفقد قدرته على كبت المناعة ، يمكن أن يعمل بروتين الغلاف هذا كأساس لتطوير اللقاحات.

تم نشر هذه النتائج على الإنترنت في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية.

الفيروسات القهقرية هي فيروسات يتكون جينومها من الحمض النووي الريبي. هذه الفيروسات فريدة من نوعها في امتلاك إنزيم يمكّن من التوليف من هذا الحمض النووي الريبي لجزيء DNA قادر على الاندماج في الحمض النووي للخلية المضيفة. ثم يستخدم الفيروس القهقري آلية الخلية للتكاثر. يعد فيروس نقص المناعة البشرية أحد أشهر الفيروسات القهقرية. الفيروسات القهقرية الورمية (أو فيروسات الأورام القهقرية) هي فيروسات مسببة للسرطان. ترتبط العديد من فيروسات الأورام القهقرية بأمراض الحيوان. In humans, two retroviruses, called HTLV and XMRV, have been associated with a type of leukemia and with prostate cancer.

Researchers in the Rétrovirus Endogènes et Eléments Rétroïdes des Eucaryotes Supérieurs Laboratory (1), headed by Thierry Heidmann, CNRS Senior Researcher at Institut Gustave Roussy, have been working on the ability of retroviruses to propagate and persist in their hosts by escaping the immune system. They have studied the molecular basis of this process, and have shown that it is driven by the envelope protein of these viruses. First of all, this protein has an essential "mechanical" role, as it induces the fusion of viral particles with the target cell membrane, thus allowing them to penetrate into the cell. Using a mouse model of infection with a murine leukemia virus, the researchers showed that this envelope protein also has a second role that is equally essential to viral propagation in the body: it is immunosuppressive, or in other words it inhibits the host immune response in a radical manner, affecting both the "innate" and "adaptive" immune responses.

The researchers succeeded in locating the domain responsible for this property within the amino acid sequence of the envelope protein. This domain, an authentic virulence factor, is a crucial element in the arsenal that enables retroviruses to invade their host and produce their pathogenic effect. It thus becomes a target of choice for the design of novel antiretroviral therapeutic strategies, including vaccines. The results obtained by these scientists mean it will be possible to follow this path.

hey were able to introduce targeted point mutations into the envelope protein that could suppress its ability to inhibit the immune system which, as expected, reacted much more effectively than with the non-mutated protein, producing a high level of antibodies and inducing antiviral cellular immunity. By working on this mutated protein, it should be possible to develop vaccines for the future. Indeed, after the mouse model, the researchers were able to show that the HTLV and XMRV retroviruses associated with human diseases were both endowed with an immunosuppressive domain in their envelope protein.


RETROVIRUS BUDDING

▪ Abstract Human immunodeficiency virus (HIV) and other retroviruses acquire their envelopes and spread infection by budding through the limiting membranes of producer cells. To facilitate budding, retroviruses usurp a cellular pathway that is normally used to create vesicles that bud into late endosomal compartments called multivesicular bodies (MVB). Research on yeast and human MVB biogenesis has led to the identification of ∼25 human proteins that are required for vesicle formation and for HIV-1 budding, and has produced a working model for sequential recruitment of these proteins during MVB vesicle formation. Retroviruses can redirect this machinery to the plasma membrane and leave the cell in a single step or, alternatively, can bud directly into MVB compartments and then exit cells via the exosome pathway. Remarkably, virus release from both the plasma membrane and MVB compartments can occur directionally into specialized sites of cell-to-cell contact called virological synapses. Thus retroviruses have evolved elaborate mechanisms for escaping the cell and maximizing their chances of infecting a new host.


الفيروسات القهقرية

In February 1997 it was reported that pig cells contain a retrovirus capable of infecting human cells (at least, in vitro). This is troublesome because of the efforts that are being made to transplant pig tissue into humans (e.g., fetal pig cells into the brains of patients with Parkinson's disease). Transplant recipients must have their immune systems suppressed if the transplant is to avoid rejection. Could immunosuppressed patients be at risk from the retroviruses present in the transplanted cells? The probability that the original hosts for HIV-1 and HIV-2 were some other primate suggests that retroviruses can move from one species to another.

  • an outer مغلف which was derived from the plasma membrane of its host
  • many copies of an envelope protein embedded in the lipid bilayer of its envelope
  • أ قفيصة a protein shell containing
  • two molecules of RNA و
  • molecules of the enzyme reverse transcriptase

Reverse transcriptase is a DNA polymerase that uses RNA as its template. Thus it is able to make genetic information flow in the reverse (RNA ->DNA) of its normal direction
(DNA -> RNA).

  • CD4 الجزيئات. It is this property that enables the virus to invade CD4 + T cells (and certain other cells that express CD4).
  • CCR5 (CC chemokine Receptor 5) &mdash found on Th1 cells and macrophages.

All the proteins in the virus particle are encoded by its own genes.

When a retrovirus infects a cell

  • its molecules of reverse transcriptase are carried into the cell attached to the viral RNA molecules.
  • The reverse transcriptase synthesizes DNA copies of the RNA.
  • These enter the nucleus and are
  • inserted into the DNA of the host.
  • These inserts are transcribed by the host's enzymes into fresh RNA molecules which re-enter the cytosol where
    • some are مترجم by host ribosomes
      • ال أسكت gene is translated into molecules of the capsid protein
      • ال بول gene is transcribed into molecules of reverse transcriptase
      • ال الحسد gene is translated into molecules of the envelope protein

      The genome of retroviruses

      • enable the DNA copy of the genome to be inserted into the DNA of the host and
      • act as enhancers, causing the host nucleus to transcribe the DNA copies of the retroviral genome at a rapid rate.

      The retroviral genome also contains a packaging signal sequence ("ص") which is needed for the newly-synthesized RNA molecules to be incorporated in fresh virus particles [Example].

      Most retroviruses also contain one or more additional genes. Some of these represent RNA copies of genes that earlier were picked up from their eukaryotic host. Several cancers in animals are caused by retroviruses that have, at some earlier time, picked up a proto-oncogene from their mammalian host and converted it into an oncogene.


      How do retroviruses exit the cell - Biology

      مطلوب الاشتراك في J o VE لعرض هذا المحتوى. ستتمكن من رؤية أول 20 ثانية فقط.

      يتوافق مشغل الفيديو JoVE مع HTML5 و Adobe Flash. المتصفحات القديمة التي لا تدعم HTML5 وبرنامج ترميز الفيديو H.264 ستظل تستخدم مشغل فيديو يعتمد على Flash. نوصي بتنزيل أحدث إصدار من Flash هنا ، لكننا ندعم جميع الإصدارات 10 وما فوق.

      إذا لم يساعد ذلك ، فيرجى إخبارنا بذلك.

      A retrovirus is a single-stranded RNA virus that binds to specific cell surface receptors on a targeted host cell's outer membrane, fuses, and enters via endocytosis to replicate its genetic material in a unique way.

      After enter the host's cell, the capsid is uncoated and the enzyme reverse transcriptase or RT binds to the viral RNA, synthesizing complementary DNA and with time, double-stranded DNA the reverse of the usual pattern.

      Inside the nucleus of the host cell, the viral DNA is integrated into the host DNA forming a provirus. Thus the viral DNA is actively transcribed whenever the host DNA is transcribed, forming messenger RNA.

      This mRNA exits the nucleus, enters the cytoplasm, and is translated to form new viral proteins, which can then assemble into new retroviruses that butt out of the cell and are ready to infect other cells.

      16.5: Retrovirus Life Cycles

      Retroviruses have a single-stranded RNA genome that undergoes a special form of replication. Once the retrovirus has entered the host cell, an enzyme called reverse transcriptase synthesizes double-stranded DNA from the retroviral RNA genome. This DNA copy of the genome is then integrated into the host&rsquos genome inside the nucleus via an enzyme called integrase. Consequently, the retroviral genome is transcribed into RNA whenever the host&rsquos genome is transcribed, allowing the retrovirus to replicate. New retroviral RNA is transported to the cytoplasm, where it is translated into proteins that assemble new retroviruses.

      Antiretroviral Drugs Target Different Stages of the HIV Life Cycle

      Particular drugs have been developed to fight retroviral infections. These drugs target specific aspects of the life cycle. One class of antiretroviral drugs, fusion inhibitors, prevents the entry of the retrovirus into the host cell by inhibiting the fusion of the retrovirus with the host cell membrane. Another class of antiretrovirals, reverse transcriptase inhibitors, inhibits the reverse transcriptase enzymes that make DNA copies of the retroviral RNA genome. Reverse transcriptase inhibitors are competitive inhibitors during the process of reverse transcription, the drug molecules are incorporated into the growing DNA strand instead of the usual DNA bases. Once incorporated, the drug molecules block further progress by the reverse transcriptase enzyme. The third class of drugs, integrase inhibitors, prevents the integrase enzymes from integrating the retroviral genome into the host genome. Finally, protease inhibitors interfere with the enzymatic reactions that are necessary for producing fully functioning retroviral particles.

      Combinations (or &ldquococktails&rdquo) of antiretrovirals are used to fight Human Immunodeficiency Virus (HIV). If left untreated, this retrovirus causes AIDS. Cocktails of antiretrovirals are necessary to fight HIV infections because the retrovirus can quickly evolve resistance to any one drug. This capacity for rapid evolution stems from the single-stranded RNA genome of HIV, which accumulates mutations more rapidly than DNA or double-stranded genomes. Some of these mutations confer drug-resistance.

      However, by combining drugs that target events at the beginning, middle, and end of the retroviral life cycle, antiretroviral cocktails (called highly active antiretroviral therapy, or HAART) dramatically reduce the HIV population in a patient. The likelihood of multiple mutations that confer resistance to various drugs in the HIV genome is much lower than that of a single resistant mutation, making the HAART strategy much more effective than single-drug therapies. This cocktail strategy has been enormously successful in treating HIV, such that it is now uncommon for treated individuals to develop AIDS.

      Greenwood, Alex D., Yasuko Ishida, Sean P. O&rsquoBrien, Alfred L. Roca, and Maribeth V. Eiden. &ldquoTransmission, Evolution, and Endogenization: Lessons Learned from Recent Retroviral Invasions.&rdquo ميكروبيول. مول. بيول. القس. 82 ، لا. 1 (March 1, 2018): e00044-17. [مصدر]

      Atta, Mohamed G., Sophie De Seigneux, and Gregory M. Lucas. &ldquoClinical Pharmacology in HIV Therapy.&rdquo Clinical Journal of the American Society of Nephrology 14 ، لا. 3 (March 7, 2019): 435&ndash44. [مصدر]


      Retrovirus

      Retroviruses are a unique class of single-stranded ribonucleic acid (RNA) containing viruses, which replicate their الجينوم through a double-stranded viral deoxyribonucleic acid (DNA) intermediate in the نواة of the host cell. This is in contrast to all other RNA-containing viruses that replicate their genomes through double-stranded RNA intermediates almost always in the cytoplasm of host cells. Most retroviruses contain an RNA genome of 9 to 10 kilobases in length, which encodes a minimum of three genes required for replication. يشار إلى هذه باسم أسكت (structural البروتينات of the virus), بول (enzymes involved in replication), and الحسد (envelope glycoproteins required for the virus to attach to a receptor of a new host cell). Human immunodeficiency virus (HIV), which causes acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), belongs to a subclass of retroviruses, the lentiviruses, which encode additional viral genes that permit the virus to grow in nondividing cells, such as white blood cells.

      The remarkable replication pathway of retroviruses requires that once the virus enters the host cell, a viral بول gene𠄾ncoded إنزيم مسمى reverse transcriptase (RT), which is packaged in virus particles, reverse transcribes the single-stranded RNA genome into a double-stranded DNA. This DNA intermediate migrates to the nucleus of the cell where it is integrated into the host cell genome. هذه العملية محفزًا by another viral enzyme

      Transcription of the viral sequence from the integrated DNA to make messenger RNA (mRNA) requires cellular enzymes. Full-length viral mRNA is transported to the cytoplasm where it is either packaged into progeny virus or translated on non-membrane-bound (free) ribosomes to yield viral Gag and Gag-Pol polyproteins (assemblies of many similar proteins). These polyproteins in turn migrate to the cell membrane where they assemble into virus particles, containing RNA, which bud from the cell surface. Concomitantly, viral glycoproteins are translated as polyproteins from a smaller-sized, spliced viral mRNA on membrane-bound ribosomes. These polyproteins are processed in the الشبكة الأندوبلازمية , where they also go through an additional modification known as glycosylation, in which sugar groups are added to the protein. When virus particles bud from the cell, they pinch off a portion of the cell membrane, containing the viral glycoproteins. This membrane becomes an outer coating of the virus particle.

      The Gag and Gag-Pol polyproteins are cleaved into the mature-sized proteins during or immediately after the budding process by a third viralencoded enzyme called protease (PR). Once the protein-cleaving proteolytic processing is complete, an infectious virus results, which can infect new cells.

      During an active infection process, approximately 1 percent of a cell's resources are diverted to synthesis of virus genomes and proteins. Infected cells are therefore not killed. Most retroviruses activate expression of a cancer-causing gene, called an "oncogene," which transforms host cells so that they become immortalized, providing a long-term home for the retrovirus. Lentiviruses, including HIV, do not transform cells. Instead they cause cell death in some of the cell types in which they replicate. When these cells are important components of the immune system, an infected person loses the ability to mount an effective immune response, resulting in AIDS. This leaves the person susceptible to almost any opportunistic عدوى. Patients with HIV infection are treated with drugs that inhibit either RT or PR to slow the spread of virus. As of May 2001, the treatment of choice for HIV patients included two RT inhibitors and one PR inhibitor, and is known therefore as "triple therapy." These drugs do not cure AIDS because the viral genome is integrated into the host chromosome. Also, virus-containing drug-resistant enzymes can be rapidly selected in a treated patient, necessitating the need for multidrug clinical strategies. Thus the only sure defense against AIDS is not to become infected by the virus.


      Tips for keeping safe

      If you are going to be working with retroviruses:

      • Get trained to work with viruses, viral particles and biological material
      • Wear the correct PPE (Personal protection equipment)
      • Be informed as to emergency response and spill procedures
      • Be extra careful with sharps and bio hazardous materials
      • Know the right protocols for waste disposal and management
      • Follow exact experimental protocols and safety procedures
      • Report accidents, spills and unusual incidents

      مراجع

      • Mosier D E (2004). Introduction for “Safety Considerations for Retroviral Vectors: A Short Review”. Applied Biosafety.9(2):68-75.
      • Temin (1990). Safety considerations in somatic gene therapy of human disease with retrovirus vectors. Human Gene Therapy.1:111-123.
      • Donahue et al (1992). Helper virus induced T cell lymphoma in nonhuman primates after retroviral mediated gene transfer. ياء إكسب. ميد.176:1125-1135.

      Has this helped you? Then please share with your network.

      1 Comment

      I don’t understand the paragraph about retroviruses being replication deficient. You say “Genes required for viral infection but unnecessary for packaging and transduction are deleted”. First, what is the difference between infection and transduction? Then you go on to say “Viral structural genes that are incorporated into the plasmid do not contain a ? (psi) sequence (which essentiallyhelps to incorporate the RNA into viral particles)”. The first sentence says that packaging is not affected, but the second sentence says that structural genes lack the Psi sequence which is required for packaging. How is replication prevented, and how does that affect the use of retrovirus as a tool for gene expression/knock-down?

      Leave a Comment Cancel Reply

      يجب أن تكون مسجلا للدخول لتكتب تعليق.

      يستخدم هذا الموقع Akismet لتقليل البريد العشوائي. تعرف على كيفية معالجة بيانات تعليقك.


      شاهد الفيديو: كيف يهاجم الفيروس خلايا البشر ويسبب الوباء. RT Play (قد 2022).