معلومة

الأجسام المضادة لمنع رفض الزرع

الأجسام المضادة لمنع رفض الزرع


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يتم مهاجمة الأعضاء المزروعة من المتبرع بواسطة الأجسام المضادة من المتلقي. لذا لا يمكننا البناء الأجسام المضادة وتدمر على وجه التحديد تلك الأجسام المضادة التي تسبب الرفض؟ (بدلاً من إعطاء مثبطات المناعة)

حسنًا ، يمكنني التفكير في بعض المشاكل:

  1. سيكون عليك إدارة هذا مدى الحياة وهو أمر مكلف حقًا.

  2. لذا ، ماذا لو تم تصنيع الأجسام المضادة من قبل الجسم؟

أي مشاكل أخرى يمكن أن تفكر بها؟


جذر المشكلة في هذه الحالة ليس الأجسام المضادة ولكن الخلايا المنتجة للأجسام المضادة (APC). إنهم قادرون على إنتاج كميات هائلة من الأجسام المضادة ، لذلك أشك في أن هذا النهج سيكون ناجحًا. تكمن مشكلة استهداف ناقلات الجنود المدرعة هذه في أنك يجب أن تعرف بالضبط ما هي التي تسبب المشكلة ، إذا كنت تريد استهدافها على وجه التحديد.


داخل الكائن الحي ، يتم التخلص من الأجسام المضادة التي ترتبط بأجسام مضادة أخرى في الجسم أثناء الانتقاء النسيلي. لا يصنعها الجسم بعد تلك الفترة ، أي في الأشهر القليلة الأولى من الحياة.

يجب إدخال مثل هذه الأجسام المضادة من الخارج. تم تصميم أو تصميم العديد من هذه التقنيات لاستخدامها في التكنولوجيا الحيوية وكعلاجات.


المشاكل: أين تتكون الأجسام المضادة؟ في الفأر أم في الإنسان؟ حسنًا ، بالطبع ، لا يمكنك استخدام البشر لتكوين أجسام مضادة ، لذا فقد تركنا الفئران. إذن ما الخطأ في ذلك؟

  1. الأجسام المضادة إرادة يتم إنشاؤه في منطقة Fc (القسم الثابت من الجسم المضاد) من الجسم المضاد لأن الجسم المضاد غريب ويتم التعامل معه على أنه مستضد غريب.

  2. لذا ، يجب عليك استخدام الأجسام المضادة الوهمية (أو المتوافقة مع البشر) ... أعتقد أنها باهظة الثمن وتستغرق وقتًا طويلاً لصنعها. دعونا نرى ذلك في الوقت الحالي. الآن ، أنا متأكد من أنك سمعت عن ZMapp ، الدواء الذي يعالج الإيبولا. حسنًا ، صنع هذا الدواء مشابه لهذا لأنهم يصنعون أجسامًا مضادة أيضًا. لكنني سمعت أن جرعات قليلة من هذا الدواء تأخذ 3-6 شهور ليصنع! في هذا المقال ، يذكر أن إنشاء ZMapp يستغرق نصف عام!

في الختام ، إنه تحدٍ حقيقي ، ولهذا لم نعثر على أدوية تعمل بالطريقة التي تصفها في السوق ... لكن من الجيد أنك تفكر في هذه الأشياء ...


تُستخدم الأجسام المضادة بالفعل على نطاق واسع في علاج رفض الأعضاء المزروعة. ومع ذلك ، فإن أهدافهم ليست أجسامًا مضادة معينة من المتبرعين كما اقترحت. يستهدف العلاج الحالي القائم على الأجسام المضادة للرفض الخلايا الليمفاوية التائية (باسيليكسيماب / الجلوبيولين المضاد للخلايا التوتية / الجلوبيولين المضاد للخلايا الليمفاوية / كامباث وما إلى ذلك) ، والخلايا الليمفاوية البائية / خلايا البلازما (ريتوكسيماب / بورتيزوميب وما إلى ذلك). إليك مراجعة قديمة بعض الشيء لبعض هذه الأجسام المضادة (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2840233/).


الزرع هو عملية نقل الخلايا أو الأنسجة أو الأعضاء من موقع إلى آخر ، إما داخل نفس الشخص أو بين المتبرع والمتلقي. في حالة فشل جهاز عضو أو تلفه نتيجة مرض أو إصابة ، يمكن استبداله بعضو أو نسيج سليم من متبرع. تعتبر زراعة الأعضاء عملية كبرى ولا يتم تقديمها إلا عند فشل جميع خيارات العلاج الأخرى. وبالتالي ، غالبًا ما يكون تدخلاً منقذًا للحياة. في 2015/2016 ، تم إنقاذ أو تحسين حياة 4601 مريض في المملكة المتحدة عن طريق زرع الأعضاء. i تعد عمليات زرع الكلى أكثر الأعضاء شيوعًا التي يتم زرعها في NHS في المملكة المتحدة (3265 في 2015/2016) ، يليها الكبد (925) والبنكرياس (230). بالإضافة إلى ذلك ، تم إجراء ما مجموعه 383 عملية زرع قلب ورئة مشتركة ، بينما في 2015/2016. ومع ذلك ، فإن الأعضاء الكاملة ليست هي النوع الوحيد من عمليات الزرع. القرنية ، على سبيل المثال ، هي أكثر الأنسجة المفردة التي يتم زرعها ، حيث تم إجراء 5734 إجراء في عام 2015/16. تُستخدم لعلاج مجموعة واسعة من الأمراض ، على الرغم من أنها الأكثر شيوعًا لسرطانات الدم أو نخاع العظام مثل سرطان الدم والأورام اللمفاوية ، تم إجراء حوالي 3600 عملية زرع HSCT في عام 2012.

يلعب جهاز المناعة دورًا مهمًا في عملية الزرع. تشكل آليات المناعة المعقدة ، التي تعمل في الظروف العادية على تحديد الميكروبات الأجنبية وتوجيه جهاز المناعة لتدميرها ، عائقًا كبيرًا أمام عملية الزرع الناجحة. يحدث رفض الزرع في الحالات التي يحدد فيها الجهاز المناعي عملية الزرع على أنها غريبة ، مما يؤدي إلى استجابة ستدمر في النهاية العضو أو الأنسجة المزروعة.

تعتمد شدة الاستجابة المناعية ضد العضو أو الأنسجة ، والتي يشار إليها أيضًا باسم الكسب غير المشروع ، على نوع الكسب غير المشروع الذي يتم زرعه والتفاوت الجيني بين المتبرع والمتلقي. لتقليل احتمالية الرفض ، تتم مطابقة المتبرع والمتلقي بعناية للتوافق المناعي قبل الزرع. ومع ذلك ، فإن المجموعة الصغيرة من المتبرعين المؤهلين يمكن أن تجعل من الصعب العثور على تطابق بين المتبرع والمتلقي ، وستكون هناك دائمًا درجة من الرفض ضد الكسب غير المشروع. نقص الإمدادات من الأعضاء المتبرع بها يعني أن قوائم انتظار عمليات الزرع طويلة للغاية. المرضى الذين يحتاجون إلى زرع كلى ، على سبيل المثال ، ينتظرون في المتوسط ​​944 يومًا (أكثر من عامين ونصف) لإجراء عملية زرع منقذة للحياة. ii كان هناك 6943 مريضًا مسجلاً لزراعة الأعضاء في المملكة المتحدة اعتبارًا من مارس 2015. i للأسف ، توفي 479 من هؤلاء المرضى خلال 2015/2016 أثناء انتظار عملية الزرع بسبب المجموعة الصغيرة من الأعضاء القابلة للزرع. تؤكد هذه الأرقام على قيمة كل عضو وتسلط الضوء على أهمية عملية الزرع الناجحة والحفاظ على بقاء الزرع على المدى الطويل. يمكن أن يدعم التلاعب بالجهاز المناعي بقاء الكسب غير المشروع على المدى الطويل مما يضمن نجاح كل عملية زرع قدر الإمكان.

هناك عدة أنواع من الزرع تشمل الأنسجة والأعضاء:

الطعم الذاتي - زرع الخلايا أو الأنسجة أو الأعضاء بين المواقع داخل نفس الفرد على سبيل المثال رقعة جلدية.

خيفي - زرع أعضاء أو أنسجة من متبرع إلى فرد غير متطابق وراثيا من نفس النوع. الطعم الخيفي هو أكثر أنواع الزرع شيوعًا.

Xenograft - زرع عضو أو نسيج بين نوعين مختلفين. تستخدم "صمامات الخنازير" ، على سبيل المثال ، بشكل شائع لإصلاح أو استبدال صمام القلب المعيب لدى البشر. في عام 2015/2016 ، تم إجراء 6069 عملية استبدال لصمامات الطعم xenograft في إنجلترا من قبل NHS.iii لا يمكن حاليًا زرع Xenotransplantation لأعضاء كاملة ، على الرغم من أنها مجال ذو أهمية علمية كبيرة كحل محتمل لنقص الإمدادات الحرجة للأعضاء المناسبة.

ABO غير متوافق - يشير ABO إلى فصيلة الدم ، والتي يمكن أن تختلف بين الأفراد. بالنسبة لمعظم أنواع عمليات الزرع ، تعد مطابقة فصيلة الدم بين المتبرع والمتلقي استراتيجية رئيسية في تقليل مخاطر الرفض. ومع ذلك ، فإن التوافق مع فصيلة الدم ليس مطلوبًا دائمًا لعمليات الزرع. على سبيل المثال ، في حالة الأطفال الصغار جدًا الذين يعانون من جهاز مناعي غير ناضج ، يمكن إجراء عمليات زرع غير متوافقة مع ABO مع مخاطر أقل لرفض الزرع.

زرع الخلايا الجذعية - الخلايا الجذعية هي الخلايا التي لديها القدرة على التطور إلى مجموعة من أنواع مختلفة من الخلايا في الجسم. يمكن أن تتطور خلايا الدم الجذعية (الخلايا الجذعية المكونة للدم) إلى جميع الخلايا المختلفة الموجودة في الدم ويتم التبرع بها لتعويض خلايا الدم التالفة أو التالفة. تُستخدم عمليات زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم لعلاج أنواع معينة من السرطان ، على سبيل المثال. اللوكيميا وأمراض الدم حيث يتلف نخاع العظام مما يمنع إنتاج خلايا الدم السليمة. يمكن حصاد هذه الخلايا الجذعية إما مباشرة من نخاع العظام (انظر الصورة على اليسار) أو من دم الحبل السري (الدم من المشيمة والحبل السري) من الأمهات بعد الولادة.


ما هو الزرع؟

الزرع هو إجراء طبي يتم فيه إزالة نسيج أو عضو من جسم وزرعه في جسم آخر لاستبدال عضو أو نسيج لا يعمل بشكل جيد ، أو غائب ، أو مريض.

يتم إجراء زرع الأعضاء فقط في حالة المرض الشديد. لا تتم هذه العملية لمرض خفيف أو حتى معتدل ، فهي تتم عندما يكون العضو مريضًا لدرجة أنه سيؤدي في النهاية إلى غسيل الكلى أو الوفاة دون زراعة.

تتم عمليات الزرع الأكثر شيوعًا عن طريق أخذ عضو من جسم بشري واحد ، حياً أو متوفياً ، وزرعه في جسم بشري آخر. يمكن استعادة الأعضاء والأنسجة مثل الجلد والأربطة والأوتار وحتى القرنية من العين وإعطاؤها للمتلقي لعلاج مجموعة متنوعة من المشكلات.

من الممكن أيضًا زرع أنسجة حيوانية ، مثل أنسجة خنزير أو بقرة ، واستخدامها لمتلقي بشري. إحدى الطرق الأكثر شيوعًا لاستخدام هذا النوع من الأنسجة هي للمرضى الذين يحتاجون إلى استبدال صمام القلب.

تاريخياً ، تم أخذ الأعضاء المراد زرعها من جسم بشري ووضعها في جسم بشري آخر. كانت هناك حالات نادرة لإزالة أعضاء من الرئيسيات ووضعها في متلقي بشري. ومن أشهر هذه الحالات حالة ستيفاني فاي بوكلير عام 1984 ، والمعروفة باسم "بيبي فاي" ، التي تلقت قلب بابون في سن 11 يومًا قبل وفاتها بسبب رفض العضو لها عن عمر يناهز 31 يومًا.


مستقبل الزرع

من الناحية التاريخية ، فإن ممارسة زرع الأنسجة و mdasd والتعامل مع المضاعفات التي يمكن أن تصاحب مثل هذه الإجراءات و [مدش] هو تطور حديث نسبيًا. لم يتم تحقيق أول عملية زرع أعضاء ناجحة بين شخصين حتى عام 1954. ومع ذلك ، فقد تطور مجال زراعة الأعضاء بسرعة منذ ذلك الوقت.

ومع ذلك ، فإن ممارسة زرع الأنسجة غير الذاتية قد تصبح عفا عليها الزمن قريبًا. يحاول العلماء الآن تطوير طرق يمكن من خلالها زراعة أعضاء جديدة في المختبر من خلايا فردية و rsquos تم حصادها لاستبدال الخلايا التالفة أو غير الطبيعية. نظرًا لأن الأعضاء التي يتم إنتاجها بهذه الطريقة ستحتوي على الخلايا الخاصة بالفرد و rsquos ، فيمكن زرعها في الفرد دون التعرض لخطر الرفض.

النهج البديل الذي يكتسب اهتمامًا بحثيًا متجددًا هو التعديل الجيني للحيوانات المانحة ، مثل الخنازير ، لتوفير أعضاء قابلة للزرع لا تثير استجابة مناعية في المتلقي. يتضمن هذا النهج استئصال الجينات الموجودة في الخنزير (في الجنين) المسؤولة بشكل أكبر عن رد فعل الرفض بعد الزرع. ومع ذلك ، فإن العثور على هذه الجينات وإزالتها بشكل فعال يمثل تحديًا. وكذلك تحديد وتحييد المخاطر من التسلسلات الفيروسية التي قد تكون مضمنة في جينوم الخنازير ، مما يشكل خطرًا للإصابة بالعدوى لدى المتلقي البشري.

يوجد حاليًا أكثر من عشرة من الأنسجة والأعضاء المختلفة المستخدمة في عمليات الزرع البشرية. تعلم المزيد عنها في هذا الموقع.

التركيز السريري - الدقة

جاءت اختبارات كيري إيجابية ، مما يؤكد تشخيص مرض الذئبة ، وهو مرض يحدث في النساء بمعدل 10 مرات أكثر من الرجال. لا يمكن علاج مرض الذئبة الحمراء ، ولكن هناك العديد من العلاجات المتاحة للحد من أعراضه وإدارتها. يتم وصف علاجات محددة بناءً على الأعراض الخاصة التي تظهر على المريض. تبدأ أخصائية أمراض الروماتيزم في كيري علاجها بجرعة منخفضة من الكورتيكوستيرويدات لتقليل الطفح الجلدي. كما وصفت جرعة منخفضة من هيدروكسي كلوروكوين ، وهو دواء مضاد للالتهابات يستخدم لعلاج الالتهاب لدى مرضى التهاب المفاصل الروماتويدي والتهاب المفاصل في مرحلة الطفولة والذئبة الحمامية المجموعية وأمراض المناعة الذاتية الأخرى. على الرغم من أن آلية عمل هيدروكسي كلوروكين ليست محددة جيدًا ، يبدو أن هذا الدواء يتداخل مع عمليات معالجة المستضد وتفعيل المناعة الذاتية. بسبب آليته ، فإن تأثيرات هيدروكسي كلوروكين ليست فورية مثل تأثير الأدوية الأخرى المضادة للالتهابات ، لكنها لا تزال تعتبر علاجًا مصاحبًا جيدًا لمرض الذئبة الحمراء. كما نصحها طبيب Kerry & rsquos بالحد من تعرضها لأشعة الشمس ، لأن الحساسية الضوئية لأشعة الشمس قد تؤدي إلى حدوث طفح جلدي.

خلال الأشهر الستة التالية ، تتبع كيري خطة علاجها ولا تعود أعراضها. ومع ذلك ، من المحتمل أن تحدث اشتباكات في المستقبل. ستحتاج إلى مواصلة علاجها لبقية حياتها والتماس العناية الطبية كلما ظهرت أعراض جديدة.


شون أغبور إينو ، دكتور في الطب ، دكتوراه.

باحث Lasker Clinical Research و NIH الباحث المتميز ، مختبر Omics الدقيق التطبيقي ، المعهد الوطني للقلب والرئة والدم

تعليم: دكتوراه في الطب من جامعة ياوندي (ياوندي ، الكاميرون). في البيولوجيا الجزيئية من جامعة جورج تاون (واشنطن العاصمة)

تمرين: زمالة فوغارتي الدولية وزمالة ما بعد الدكتوراه في المركز الطبي بجامعة جورج تاون (واشنطن العاصمة) (والمقيم الرئيسي) في الطب الباطني ، زمالة مركز جونز هوبكنز بايفيو الطبي (بالتيمور) في طب الرعاية الحرجة ، زمالة المركز الطبي للمعاهد الوطنية للصحة في طب الرئة والرعاية الحرجة ، مستشفى جونز هوبكنز (بالتيمور)

جاء إلى المعاهد الوطنية للصحة: في عام 2012 للحصول على زمالة انضم إلى NHLBI في عام 2015 أصبح باحث Lasker Clinical Research Scholar في عام 2020

مناصب أخرى: مدرس الطب ، كلية الطب بجامعة جونز هوبكنز (بالتيمور)

اعتراف ملحوظ: في عام 2020 ، تم اختياره كواحد من 1000 عالم أسود ملهم في أمريكا من قبل خلية مينتور

خارج العمل: استكشف كنوز الطبيعة مع زوجته وأطفاله الأربعة الذين تتراوح أعمارهم بين 3 و 18 عامًا.

لمعرفة المزيد عن Sean Agbor-Enoh وعمله ، تفضل بزيارة مقابلة "Behind the Mask Project" التابعة لمكتب NIH History على https://www.youtube.com/watch؟v=PqWryWkbo0o. لقراءة نص المقابلة ، انتقل إلى https://history.nih.gov/display/history/Agbor-Enoh٪2C+Sean+2020.

إيثان سميث زميل ما بعد البكالوريا في مختبر جيسيكا جيل في المعهد الوطني لأبحاث التمريض. يتضمن بحثه دراسة المؤشرات الحيوية لإصابات الدماغ الرضحية. بعد الانتهاء من تدريبه في المعاهد الوطنية للصحة ، يخطط للتقدم لبرامج الدراسات العليا في علم النفس الإكلينيكي. خارج العمل يستمتع بمشاهدة التلفاز ولعب الشطرنج والتحدث مع الأصدقاء.


مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف (GVHD)

الخواص التي تحتوي على الخلايا التائية التابع جهات مانحة يمكن أن يسبب مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف (GVHD). ترى الخلايا التائية في الزرع أن العائل "أجنبي" وتشرع في شن هجوم واسع النطاق على أنسجة العائل.

GVHD هي مشكلة خطيرة بشكل خاص مع ترقيع نخاع العظم (مصدر جميع خلايا الدم) ودم الحبل السري. حتى عندما يكون لدى المتبرع والمتلقي أليلات HLA متطابقة ، فإن ترقيع نخاع العظم غالبًا ما يسبب GVHD بسبب الاختلافات في مستضدات التوافق النسيجي الطفيفة.

يتم الآن علاج بعض مرضى السرطان عن عمد بقوة بالإشعاع والعلاج الكيميائي بحيث يتم تدمير النخاع العظمي مع الخلايا السرطانية. من أجل البقاء على قيد الحياة ، يجب إعطاء هؤلاء المرضى الخلايا الجذعية لإعادة ملء نخاعهم بعد العلاج.

  • في بعض الحالات ، خاصة بهم نخاع العظم يستخدم. يتم إزالة بعضها قبل بدء علاج المريض ويتم علاجه بنفسه لإزالة أي خلايا سرطانية قد تكون كامنة فيه. [أكثر]
  • لو خيفي نخاع العظام مطلوب ، وهناك خطر كبير من الإصابة بداء الطعم حيال. إذا كان من الممكن السيطرة على GVHD ، يجب أن تثبت الخلايا الجذعية نفسها في نهاية المطاف في نخاع العظام لمضيفها الجديد وفي الوقت المناسب تنتج بعض أو حتى كل خلايا دم المريض.
  • دم الحبل السري & [مدش] مصدر آخر للخلايا الجذعية و [مدش] أقل خطرًا للإصابة بـ GVHD الخطير حتى من متبرع له جزيئات HLA غير موجودة في المستلم. وذلك لأن دم الحبل السري لا يحتوي على أي خلايا تي ناضجة.

في الفئران ، يمكن تقليل GVHD عن طريق حقن أعداد كبيرة من الخلايا التائية التنظيمية ، ولكن بالنسبة للبشر ، فإن التحكم في GVHD و mdash مثل التحكم في رفض الكسب غير المشروع و [مدش] لا يزال يعتمد على استخدام كبت المناعة.


يسمح العلاج بالأجسام المضادة بزرع الخلايا الجذعية غير المتطابقة والأنسجة في الفئران

قال باحثون في جامعة ستانفورد إنه إذا تم العثور على العلاج بالأجسام المضادة في نهاية المطاف ليكون قابلاً للتطبيق في البشر ، فقد يزيد عدد الأشخاص الذين يستفيدون من عمليات زرع الجذع المكونة للدم.

لقد وجد إيرفينغ وايزمان ومعاونوه طريقة لإعداد الفئران لعملية زرع دم وخلايا مناعية ، حتى عندما يكون المتبرع والمتلقي غير متطابقين مناعياً.
نوربرت فون دير جروبين

يمكن لمزيج من ستة أجسام مضادة إعداد الفئران بنجاح لقبول الدم والخلايا الجذعية المناعية من متبرع غير متطابق مناعيًا ، وفقًا لدراسة أجراها باحثون في كلية الطب بجامعة ستانفورد.

يمكن للحيوانات المتلقية بعد ذلك قبول زرع عضو أو أنسجة مطابقة للخلايا الجذعية المانحة دون الحاجة إلى كبت مناعي مستمر.

إذا تم تكرار النتائج في البشر ، يمكن أن يؤدي العمل إلى تحويل علاج الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات المناعة أو الدم مع زيادة كبيرة أيضًا في مجموعة الأعضاء المتاحة لأولئك الذين يحتاجون إلى عمليات زرع.

يعتمد العمل على سلسلة من الدراسات الحديثة التي أجريت في جامعة ستانفورد والتي قد تمهد الطريق لهذا النوع من زرع الخلايا الجذعية ، والمعروف باسم زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ، لعلاج مجموعة متنوعة من الاضطرابات بأمان. تُستخدم هذه التقنية الآن في المقام الأول لعلاج سرطانات الدم والجهاز المناعي.

قال إيرفينغ وايزمان ، أستاذ علم الأمراض وعلم الأحياء التطوري في جامعة ستانفورد: "يعتبر العلاج الإشعاعي والكيميائي هو المعيار الحالي لإعداد المرضى لعملية زرع نخاع العظم". "على مدى العقد الماضي ، كنا نعمل على استبدال هذه العلاجات غير الانتقائية والخطيرة بالأجسام المضادة المستهدفة خطوة بخطوة. هذه الدراسة معلما هاما بدأ بعزلنا لخلايا الدم الجذعية النقية قبل 30 عاما. "

وايزمان ، مدير معهد ستانفورد لبيولوجيا الخلايا الجذعية والطب التجديدي ومركز لودفيج لأبحاث الخلايا الجذعية السرطانية والطب في ستانفورد ، هو المؤلف الرئيسي للدراسة ، التي نُشرت على الإنترنت في 13 يونيو في الخلية الجذعية للخلايا. طالب الدراسات العليا بنسون جورج هو المؤلف الرئيسي.

قال جورج: "تشير هذه الدراسة إلى أنه من الممكن إجراء عمليات الزرع هذه في الفئران بطريقة ألطف بكثير دون الحاجة إلى تطابق كامل بين الخلايا الجذعية المتبرع بها والمتلقي". "كما أنه يفتح الباب أمام زيادة توافر الأعضاء الصلبة للزرع."

عملية قاسية

الخلايا الجذعية المكونة للدم هي نوع نادر من الخلايا الجذعية في نخاع العظام والتي تؤدي إلى نشوء أسلاف جميع خلايا الدم والمناعة طوال حياتنا. كان معروفًا لبعض الوقت أن الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات الدم الوراثية ، مثل فقر الدم المنجلي أو الثلاسيميا ، أو المصابين بأمراض المناعة الذاتية أو نقص المناعة ، يمكن علاجهم عن طريق زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم السليمة. ولكن لكي تستقر الخلايا المزروعة في نخاع عظم المتلقي - وهي عملية تُعرف باسم التطعيم - فمن الضروري أولاً التخلص من المكونات الرئيسية لدم المتلقي نفسه وجهاز المناعة.

تقليديا يتم تحقيق ذلك بجرعات سامة من العلاج الكيميائي أو الإشعاعي ، أو كليهما. لكن هذه المعالجة المسبقة ، المعروفة باسم التكييف ، قاسية للغاية لدرجة أن الأطباء يترددون في اللجوء إلى زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم ما لم تكن حياة المريض مهددة بسبب مرضهم. لهذا السبب ، كان معظم متلقي الزراعة أشخاصًا مصابين بسرطانات مثل اللوكيميا أو سرطان الغدد الليمفاوية.

عادةً ما يتم الحصول على الخلايا الجذعية المكونة للدم من أجل الزرع عن طريق جمعها إما من الدورة الدموية (على الرغم من أن الخلايا تعيش عادةً في نخاع العظام ، يمكن تحفيزها بواسطة أدوية معينة للدخول إلى الدم) أو من نخاع العظم نفسه ، وهذا هو سبب الإجراء غالبًا ما يشار إليها باسم زراعة نخاع العظم. في كلتا الحالتين ، يتلقى المتلقي مزيجًا من الخلايا من المتبرع ، بعضها فقط من الخلايا الجذعية المكونة للدم.

لسوء الحظ ، تشتمل بعض خلايا الركاب على نوع من الخلايا المناعية يسمى الخلية التائية ، والتي أظهر وايزمان وآخرون أنها مسؤولة عن مضاعفات زرع تهدد الحياة تسمى مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف. يحدث هذا عندما تتعرف خلايا المتبرع على أنسجة المتلقي على أنها غريبة وتبدأ في مهاجمتها. يحاول الأطباء تقليل احتمالية الإصابة بمرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف باستخدام الخلايا الجذعية المتبرع بها والتي تتطابق من الناحية المناعية مع المتلقي بأكبر قدر ممكن. لكن قد يكون من الصعب العثور على هذه التطابقات ، خاصة بالنسبة لبعض الأقليات العرقية. على الرغم من أنه من الممكن إجراء عمليات زرع ذات تطابق أقل من مثالي - وهي حالة تُعرف باسم الزراعة أحادية التطابق - فإن المتلقي يحتاج بعد ذلك إلى علاج مستمر بأدوية قوية مثبطة للمناعة لمنع الرفض أو مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف.

على الرغم من أن عمليات زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم النقية تتجنب هذه النتيجة ، إلا أنه يصعب الحصول عليها بكميات كافية ، كما أنها أقل سهولة من زراعة نخاع العظم بالكامل.

قال جورج: "أردنا إزالة ثلاثة عوائق رئيسية: سمية إجراء التكييف ، والحاجة إلى متبرع متوافق مناعيًا ، والصعوبات في زراعة الخلايا الجذعية المكونة للدم المنقى".

آمال في علاج الخط الأول

وجد الباحثون أن علاج الفئران بمزيج من ستة أجسام مضادة محددة بأمان وكفاءة يقضي على عدة أنواع من الخلايا المناعية في نخاع عظام الحيوانات ويسمح للخلايا الجذعية المكونة للدم النقية أحادية التطابق بالتطعيم والبدء في إنتاج خلايا الدم والمناعة دون الحاجة لاستمرار كبت المناعة. .

درجة الاختلاف في الزراعة أحادية التطابق مماثلة لما يحدث بشكل طبيعي بين الوالد والطفل ، أو بين حوالي نصف الأشقاء.

"تشير هذه النتيجة إلى أنه إذا تكررت هذه النتائج في البشر ، فيمكننا أن نحصل على طفل مصاب بفقر الدم المنجلي في العيادة ، وبدلاً من التفكير في زرع الخلايا الجذعية كملاذ أخير ومتوقف على إيجاد متبرع مطابق تمامًا ، يمكننا بدلاً من ذلك التحول إلى زرع الخلايا الجذعية من أحد والدي الطفل كعلاج من الدرجة الأولى ، "قال جورج.

أظهرت تجارب إضافية أن الفئران التي عولجت بالأجسام المضادة الستة يمكنها أيضًا قبول الخلايا الجذعية المكونة للدم النقية غير المتطابقة تمامًا ، مثل تلك التي يمكن الحصول عليها من خط الخلايا الجذعية الجنينية.

بعد الزرع مع الخلايا الجذعية غير المتطابقة ، طورت الفئران المتلقية الدم والجهاز المناعي الذي يحتوي على خلايا من كل من المتبرع والمتلقي. سمح لهم ذلك بعد ذلك بقبول عمليات زرع أنسجة القلب من حيوانات متطابقة وراثيًا مع الحيوانات المانحة.

قال جورج: "تتواجد أجهزة المناعة معًا في نوع من التعايش ، وهم ينظرون إلى النسيج المتبرع والمتلقي على أنه" ذاتي ". وهذا يشير إلى أنه قد يكون من الممكن جعل عمليات زرع الجذع أحادية التطابق آمنة وقابلة للتحقيق في الإنسان. المرضى دون الحاجة إلى التكييف بالإشعاع أو العلاج الكيميائي أو كبت المناعة لاحقًا ".

يخطط الباحثون بعد ذلك لإجراء تكييف مماثل بوساطة الأجسام المضادة متبوعًا بزرع خلايا جذعية مكونة للدم غير متطابقة في نماذج حيوانية كبيرة.

إذا أزالت التقنية يومًا ما العقبات اللازمة لإثبات أنها آمنة وفعالة في البشر ، يتصور الباحثون وقتًا يمكن فيه للأشخاص الذين يحتاجون إلى أعضاء مزروعة أن يخضعوا أولاً لعملية زرع آمنة ولطيفة باستخدام الخلايا الجذعية المكونة للدم المستمدة في المختبر من الخلايا الجذعية الجنينية . يمكن أيضًا استخدام نفس الخلايا الجذعية الجنينية لتوليد عضو يقبله المتلقي تمامًا دون الحاجة إلى علاج طويل الأمد بالأدوية لقمع جهاز المناعة. على وجه الخصوص ، يدرس هيروميتسو ناكوتشي ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، أستاذ علم الوراثة في جامعة ستانفورد ، كيفية توليد أعضاء بشرية في الحيوانات الكبيرة من الخلايا الجذعية المزروعة في المختبر.

قال وايزمان: "بدعم من معهد كاليفورنيا للطب التجديدي ، تمكنا من إحراز تقدم مهم في أبحاث الخلايا الجذعية الجنينية البشرية". "في الماضي ، كانت عمليات زرع الخلايا الجذعية تتطلب تطابقًا كاملاً لتجنب الرفض وتقليل فرصة الإصابة بمرض الطعم مقابل المضيف. ولكن في عائلة بها أربعة أشقاء ، فإن احتمالات وجود شقيق يتطابق مع المريض بشكل وثيق هو واحد فقط من كل أربعة. لقد أظهرنا الآن في الفئران أن "نصف التطابق" ، الذي يحدث بين الآباء والأطفال أو بين اثنين من كل أربعة أشقاء ، يعمل دون الحاجة إلى الإشعاع أو العلاج الكيميائي أو التثبيط المناعي المستمر. قد يفتح هذا إمكانية الزرع لكل من يحتاجها تقريبًا. بالإضافة إلى ذلك ، يجب أن يسمح التحمل المناعي الذي يمكننا إحداثه في المستقبل بالزرع المشترك للخلايا والأنسجة الجذعية المكونة للدم ، مثل الخلايا المنتجة للأنسولين أو حتى الأعضاء التي يتم توليدها من نفس خط الخلايا الجذعية الجنينية ".

Weissman هو فرجينيا وأمبير دي. أستاذ لودفيج للتحقيقات السريرية في أبحاث السرطان. وهو عضو في ستانفورد بيو إكس ، ومعهد ستانفورد للقلب والأوعية الدموية ومعهد ستانفورد للسرطان.

المؤلفون المشاركون الآخرون في جامعة ستانفورد للدراسة هم الفني كيفن كاو مساعد باحث هي سوك كوون وطلاب الدراسات العليا للدكتوراه بريندا فيلاسكو وباحثات علوم الحياة في مالاكيا هوفر جيسيكا بويسر ومساعد البحث ألان لو أنجيلا تشين باحث ما بعد الدكتوراه أكانكشا تشابرا ، مساعد باحث سابق دكتوراه كاساندرا بورنيت باحث مشارك سابق ديفون كاجوست أستاذ مساعد في علم الأحياء التنموي كايل لوه ، دكتوراه وأستاذة الطب جوديث شيزورو ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه.

Chhabra و Shizuru و George و Weissman هم مخترعون على واحدة أو أكثر من براءات الاختراع التي تصف تخليص HSC بوساطة الأجسام المضادة (US20180214524A1 و US62 / 041989 و US20100226927A1). Weissman هو أحد مؤسسي شركة Forty Seven Inc. ومديرها وحامل أسهمها ، وهي الشركة التي رخصت براءات الاختراع هذه. جورج وشيزورو وكاو وتشابرا هم مساهمون و / أو حصلوا على مستشاري شركة Forty Seven Inc. ، التي رخصت بعض براءات الاختراع المذكورة أعلاه.

تم دعم الدراسة من قبل المعاهد الوطنية للصحة (منح R35CA220434 و DP5OD024558) ، ومعهد كاليفورنيا للطب التجديدي ، ومؤسسة Ludwig للسرطان ، ومعهد Stanford-UC Berkeley Siebel Stem Cell ، ومركز ستانفورد بيكمان ، ومؤسسة باكستر ، مجهول. عائلة وعائلة ديجينوفا.

كما دعمت أقسام ستانفورد لعلم الأمراض وعلم الأحياء التنموي العمل.


الاستجابة المناعية لعمليات الزرع | جهاز المناعة | علم المناعة

سنناقش في هذه المقالة ما يلي: - 1. مقدمة إلى الزرع 2. الأساس المناعي لرفض الكسب غير المشروع 3. المظهر السريري لرفض الكسب غير المشروع 4. الزرع السريري 5. العلاج العام المثبط للمناعة 6. العلاج المحدد المثبط للمناعة.

  1. مقدمة في الزرع
  2. الأساس المناعي لرفض الكسب غير المشروع
  3. المظهر السريري لرفض الكسب غير المشروع
  4. الزرع السريري
  5. العلاج العام المثبط للمناعة
  6. العلاج النوعي المثبط للمناعة

1. مقدمة ل الزرع:

إنها عملية نقل الخلايا أو الأنسجة أو الأعضاء من موقع إلى آخر. يمكن علاج العديد من الأمراض عن طريق تنفيذ أنسجة أو خلايا عضوية سليمة (طعم) من فرد (متبرع) إلى آخر يحتاج إلى عملية زرع (مضيف). أفاد Alux Carrel عن أول دراسة منهجية للزرع في عام 1908 قام بتبديل الكليتين في سلسلة من تسع قطط.

الأعضاء التي يمكن زرعها هي الكلى والقلب والكبد والبنكرياس والرئتين والغدة الصعترية والأمعاء والأنسجة وتشمل صمامات القلب والعظام والأوتار والقرنية والجلد والأوردة. الكلى هي الأعضاء الأكثر شيوعًا التي يتم زرعها ، يليها الكبد ثم القلب. يمكن لمجموعة متنوعة من العوامل المثبطة للمناعة أن تؤخر أو تمنع رفض العضو المزروع ، على سبيل المثال مثبط الكالسينيورين ، مثبط mTOR ، مضاد التكاثر ، الكورتيكوستيرويدات والأجسام المضادة ، إلخ.

الأنواع المختلفة من الطعوم / الزرع هي:

1. الطعم الذاتي أو الزرع التلقائي:

يتم نقل الأنسجة الذاتية من موقع إلى آخر في نفس الفرد. في بعض الحالات ، يتم الطعم الذاتي باستخدام الأنسجة الزائدة ، أو الأنسجة التي يمكن أن تتجدد ، أو الأنسجة التي تمس الحاجة إليها في مكان آخر ، على سبيل المثال ، نقل الجلد السليم إلى المنطقة المحترقة في المرضى المحروقين واستخدام الأوعية القديمة الصحية لاستبدال الشرايين التاجية المسدودة.

إنه نوع من الطعم الخيفي يتم فيه نقل العضو أو الأنسجة من متبرع إلى متلقي متطابق وراثيًا. في البشر ، يمكن إجراء isograft في أفراد متطابقين وراثيًا (اثنين من الزيجوت أحادية الزيجوت). يتم فصل الطعوم المتساوية عن الأنواع الأخرى من عمليات الزرع لأنها متطابقة من الناحية التشريحية مع الطعوم الخيفية ، ولكنها لا تؤدي إلى استجابة مناعية.

3. Allograft أو Allo-Transplantation:

Allograft هي عملية زرع عضو أو نسيج بين علامات مختلفة وراثيًا من نفس النوع. معظم عمليات زرع الأنسجة والأعضاء البشرية هي طعوم خيفية. سيتعرف الجهاز المناعي للمتلقي على أنه غريب بسبب الاختلاف الجيني بين العضو والمتلقي ويحاول تدميره ، مما يتسبب في رفض الزرع.

4. Xenograft أو Xeno-Transplantation (أكبر رفض):

نقل العضو أو الأنسجة بين الأنواع المختلفة. على سبيل المثال تطعيم البابون بقلب الإنسان. غالبًا ما يكون زرع Xeno نوعًا خطيرًا للغاية وخطيرًا من عمليات الزرع بسبب زيادة مخاطر عدم التوافق والرفض والمرض الذي يحمله الأنسجة.

2. الأساس المناعي لرفض الكسب غير المشروع:

تعرض رفض Allograft الخصوصية والذاكرة:

في رفض الطعم الخيفي ، تلعب الخلايا التائية دورًا رئيسيًا. الطعوم القديمة ومستضدات معقد التوافق النسيجي الكبير هي المسؤولة عن رفض الكسب غير المشروع الأكثر شدة. يقال أن الأنسجة المتشابهة من الناحية المستضدية متوافقة مع الأنسجة. لا تنتج استجابة مناعية تؤدي إلى رفض الأنسجة.

يتم ترميز المستضدات المختلفة التي تحدد التوافق النسيجي بأكثر من 40 موقعًا مختلفًا ، ولكن المواقع المسؤولة عن تفاعلات الرفض الأكثر قوة تقع داخل MHC. يسمى تنظيم معقد التوافق النسيجي الكبير H-complex في الفئران ومركب HLA في البشر. تُستخدم إجراءات متنوعة لكتابة الأنسجة لفحص المتبرع والمتلقي المحتملين.

تُستخدم هذه الاختبارات لكتابة مستضدات الكريات البيضاء البشرية (HLA) للمتبرع والمتلقي المحتملين. يعتمد HLA على السمية الدقيقة لخلايا AB بوساطة AB المستخدمة للإشارة إلى وجود أو عدم وجود أليلات MHC مختلفة.

مراحل رفض الكسب غير المشروع:

يحدث رفض الكسب غير المشروع أساسًا عن طريق الاستجابة المناعية الخلوية للألوانتيجين (جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير).

3. المظهر السريري لرفض الكسب غير المشروع:

رفض غراف له دورات زمنية مختلفة.

أنا. اعتمادًا على نوع الأنسجة أو مجموعات الأعضاء.

ثانيا. تشارك الاستجابة المناعية.

4. الزرع السريري:

بالنسبة لعدد من الأمراض ، فإن الزراعة هي الوسيلة الوحيدة للعلاج. على سبيل المثال ، الأعضاء المزروعة هي القلب ، والكلى ، والبنكرياس ، والرئة ، والجلد ، وما إلى ذلك. تزيد الأدوية المثبطة للمناعة بشكل كبير من البقاء على المدى القصير للزرع ، ولكن المشاكل الطبية تنشأ من استخدام هذه الأدوية ويسود الرفض المزمن.

يعتمد العامل المسؤول عن زراعة العضو على:

أنا. الحالة السريرية التي يشار فيها إلى الزرع.

ثانيا. توافر الأنسجة أو العضو.

ثالثا. صعوبة إجراء الزرع والعناية بمريض ما بعد الزرع.

1. زراعة القلب:

تُستخدم عمليات زرع القلب لإزالة القلب التالف أو المريض واستبداله بقلب سليم. يأتي القلب السليم من متبرع مات. Heart transplants are now the third most common organ transplant operation in the U.S. Doctors may recommend a heart transplant for heart failure caused by – Coronary artery disease, Cardiomyopathy (disease of the heart muscle), Heart valve disease and multiple congenital heart defects in babies.

2. Kidney Transplantation:

A kidney transplant is an operation that replaces a diseased or damaged kidney from the body. The transplanted kidney takes over the work of the two kidneys that failed. During a transplant, the surgeon places the new kidney in recipient lower abdomen and connects the artery and vein of the new kidney to recipient’s artery and vein.

Often, the transplanted kidney will start making urine as soon as recipient blood starts flowing through it. But sometimes it takes a few weeks to start working. Many transplanted kidneys come from donors who have died. Some come from a living family member. The wait for a new kidney can be long. Immunosuppressant is usually required to prevent transplant rejection.

3. Liver Transplantation:

Liver transplantation removes the diseased liver and replaces it with a healthy one. Most transplant livers come from a donor who has died. Sometimes a healthy person donates part of his or her liver for a specific patient. In this case the donor is called a living donor. The most common reason for transplantation in adults is cirrhosis (healthy liver cells are killed and replaced with scar tissue) and in children is biliary atresia (a disease of the bile ducts).

4. Lung Transplantation:

Lung transplantation is surgery to replace one or both diseased lungs with healthy lungs. During the operation, the surgeon makes a cut in the chest and removes the diseased lung. The surgeon then sews the new lung to the main blood vessels and air passage.

Lung transplantation is recommended if the disease cannot be controlled by any other way. These diseases include – COPD (chronic obstructive pulmonary disease), cystic fibrosis, idiopathic pulmonary fibrosis interstitial lung disease, Primary pulmonary hypertension. Complications of lung transplantation include rejection of the transplanted lung and infection.

5. Pancreas Transplantation:

A pancreas transplant is surgery to place a healthy pancreas from a donor into a person with a diseased pancreas. A common reason for this type of damage is diabetes. Pancreas transplants can enable people with type I diabetes to give up insulin shots. An experimental procedure called islet cell transplantation transplants only the parts of the pancreas those make insulin. Immuno­suppressant is usually required to prevent transplant rejection.

6. Skin Transplantation:

It is the replacement of damaged or burnt skin in patients with new skin of donor. Skin Transplantation is usually done to treat burn victims. Immunosuppressant is usually required to prevent transplant rejection.

5. General Immunosuppressive Therapy:

Allogenic transplantation requires some degree of immuno-suppression if the transplant is to survive. The disadvantage of the most of immunosuppressive treatments that they are non-specific and result in generalized immunosuppression of response of all allergens. The patient on long term immunosuppressive therapy is at high risk of hypertension, cancer and metabolic bone disease.

1. Mitotic inhibitors thwart T-cell proliferation

2. Corticosteroids e.g., prednisone and dexamethasone are anti-inflammatory agents and are often given to transplant recipient with other immunosuppressant to prevent acute episode of graft rejection.

3. Fungal metabolites – Many fungal metabolites are immunosuppressant, e.g., Cyclosporin A and FK 506 block the activation of resting T-cells by inhibiting the transcription of genes encoding IL2 and IL-2 receptors. Ripamycin-immunophillin complex block proliferation and differentiation of activate TH cells. Due to profound properties of these agents, they are used in transplantation of heart, liver, kidney and bone marrow.

4. Total lymphoid irradiation eliminates lymphocytes. X radiation can be used to eliminate lymphocyte in transplant recipient just before grafting because lymphocytes are extremely sensitive to X-rays.

6. Specific Immunosuppressive Therapy:

Experimental approaches using monoclonal antibodies offer the possibility of specific immunosuppression.

These antibodies may act by:

(a) Deleting the Population of Reactive Cells:

The use of antibodies directed against various surface molecules on the cells of immune system can successfully suppress T-cell activity. Depletion of T-cells to suppress graft rejection involves the use of monoclonal antibody to CD3 molecule of TCR complex. Injection of these antibodies causes rapid depletion of mature T-cells. The depletion is caused by the binding of AB coating T-cells to Fc receptor on phagocytic cells, which then phagocytose and deplete T-cells.

In another example, Graft survival can be increased by using monoclonal antibodies specific for high affinity IL-2 receptor. As IL-2 receptor expressed only on activated T-cells, exposed to Anti-CD 25 after graft specifically block proliferation of T-cells activated in response to alloantigens of graft. Difficulty with the using antibodies to prolong graft survival in human is that they are generally of non-human origin.

(b) Inhibiting Co-Stimulatory Signals Leading to Energy in Specifically Reactive Cells:

T-cells activation requires interaction of TCR with its ligand and reaction of co-stimulatory receptors with their ligands. Contact between one of the co-stimulatory receptors CD28 on the T-cell and its ligand, B7 on APC, is blocked by reaction of B7 with soluble ligand CTLA-41g. CTLA-4 is coupled to an IgH chain, which slows its clearance from the circulation. This process specifically suppresses graft rejection without inhibiting the immune response to other antigens.


مراجع

Reed EF, Demetris AJ, Hammond E, Itescu S, Kobashigawa JA, Reinsmoen NL, Rodriguez ER, Rose M, Stewart S, Suciu-Foca N, Zeevi A, Fishbein MC

Kobashigawa J, Crespo-Leiro MG, Ensminger SM, Reichenspurner H, Angelini A, Berry G, Burke M, Czer L, Hiemann N, Kfoury AG, Mancini D, Mohacsi P, Patel J, Pereira N, Platt JL, Reed EF, Reinsmoen N, Rodriguez ER, Rose ML, Russell SD, Starling R, Suciu-Foca N, Tallaj J, Taylor DO, Van Bakel A, West L, Zeevi A, Zuckermann A

Berry GJ, Angelini A, Burke MM, Bruneval P, Fishbein MC, Hammond E, Miller D, Neil D, Revelo MP, Rodriguez ER, Stewart S, Tan CD, Winters GL, Kobashigawa J, Mehra MR

Berry GJ, Burke MM, Andersen C, Bruneval P, Fedrigo M, Fishbein MC, Goddard M, Hammond EH, Leone O, Marboe C, Miller D, Neil D, Rassl D, Revelo MP, Rice A, Rene Rodriguez E, Stewart S, Tan CD, Winters GL, West L, Mehra MR, Angelini A

Billingham ME, Cary NR, Hammond ME, Kemnitz J, Marboe C, McCallister HA, Snovar DC, Winters GL, Zerbe A

Stewart S, Winters G, Fishbein M, Tazelaar H, Kobashigawa J, Abrams J, Andersen C, Angelini A, Berry G, Burke MM, Demetris AJ, Hammond E, Itescu S, Marboe CC, McManus B, Reed EF, Reinsmoen NL, Rodriguez ER, Rose AG, Rose M, Suciu-Focia N, Zeevi A, Billingham ME

Brasile L, Zerbe T, Rabin B, Clarke J, Abrams A, Cerilli J

Michaels P, Espejo M, Kobashigawa J, Alejos J, Burch C, Takemoto S, Reed E, Fishbein M

Taylor DO, Yowell RL, Kfoury AG, Hammond EH, Renlund DG

Kfoury A, Hammond M, Snow G, Stehlik J, Reid B, Long J, Gilbert E, Bader F, Bull D

Crespo-Leiro MG, Veiga-Barreiro A, Doménech N, Paniagua MJ, Piñon P, González-Cuesta M, Vázquez-Martul E, Ramirez C, Cuenca JJ, Castro-Beiras A

Hammond EH, Yowell RL, Nunoda S, Menlove RL, Renlund DG, Bristow MR, Gay WA, Jones KW, O’Connell JB

Hathout E, Beeson WL, Kuhn M, Johnston J, Fitts J, Razzouk A, Bailey L, Chinnock RE

Loupy A, Cazes A, Guillemain R, Amrein C, Hedjoudje A, Tible M, Pezzella V, Fabiani JN, Suberbielle C, Nochy D, Hill GS, Empana JP, Jouven X, Bruneval P, Duong Van Huyen JP

Kfoury A, Hammond M, Snow G, Drakos S, Stehlik J, Fisher P, Reid B, Everitt M, Bader FM, Renlund DG

Abrams J, Amir O, Etheridge WB, Frazier OH

Duong Van Huyen JP, Fornes P, Guillemain R, Amrein C, Chevalier P, Latremouille C, Creput C, Glotz D, Nochy D, Bruneval P

Lones MA, Czer LS, Trento A, Harasty D, Miller JM, Fishbein MC

Loy TS, Bulatao IS, Darkow GV, Demmy TL, Reddy HK, Curtis J, Bickel JT

Trento A, Hardesty RL, Griffith BP, Zerbe T, Kormos RL, Bahnson HT

Baldwin WM, Samaniego-Picota M, Kasper EK, Clark AM, Czader M, Rohde C, Zachary AA, Sanfilippo F, Hruban RH

Behr TM, Richter K, Fischer P, Spes CH, Meiser B, Reichart B, Pongratz D, Feucht H, Theisen K, Angermann CE

Behr TM, Feucht HE, Richter K, Reiter C, Spes CH, Pongratz D, Uberfuhr P, Meiser B, Theisen K, Angermann CE

Arias LF, Fernández R, Fernández D, Jaramillo JC, Gil M, López García-Asenjo JA

Chantranuwat C, Qiao JH, Kobashigawa J, Hong L, Shintaku P, Fishbein MC

Fedrigo M, Gambino A, Tona F, Torregrossa G, Poli F, Benazzi E, Frigo A, Feltrin G, Toscano G, Caforio AP, Iliceto S, Valente M, Thiene G, Gerosa G, Angelini A

Fedson SE, Daniel SS, Husain AN

Moseley EL, Atkinson C, Sharples LD, Wallwork J, Goddard MJ

Poelzl G, Ullrich R, Huber A, Ulmer H, Antretter H, Hoefer D, Mairinger T, Laufer G, Pachinger O, Schwarzacher S

Garrett HE, Duvall-Seaman D, Helsley B, Groshart K

Almuti K, Haythe J, Dwyer E, Itescu S, Burke E, Green P, Marboe C, Mancini D

Nath DS, Angaswamy N, Basha HI, Phelan D, Moazami N, Ewald GA, Mohanakumar T

Gonzalez-Stawinski GV, Cook DJ, Chui J, Gupta S, Navia JL, Hoercher K, Taylor DO, Yamani MH, Starling RC, Smedira NG

Bayliss J, Bailey M, Leet A, Stein AN, Thomson NM, McLean CA

Casarez T, Perens G, Williams R, Kutay E, Fishbein M, Reed E, Alejos J, Levi D

Rodriguez E, Skojec D, Tan C, Zachary A, Kasper E, Conte J, Baldwin W

Holt DB, Liapis H, Mohanakumar T, Phelan DR, Gandi SK, Huddleston CB, Canter CE

Cadeiras M, Burke E, Dedrick R, Gangadin A, Latif F, Shahzad K, Sinha A, Tabak EG, Marboe CC, Califano AC, Deng MC

Tan CD, Baldwin WM, Rodriguez ER

Baldwin WM, Qian Z, Ota H, Samaniego M, Wasowska B, Sanfilippo F, Hruban RH

Aranda JM, Scornik JC, Normann SJ, Lottenberg R, Schofield RS, Pauly DF, Miles M, Hill JA, Sleasman JW, Skoda-Smith S

Hammond ME, Stehlik J, Snow G, Renlund DG, Seaman J, Dabbas B, Gilbert EM, Stringham JC, Long JW, Kfoury AG

Kfoury A, Stehlik J, Renlund D, Seaman J, Gilbert E, Stringham J, Long J, Hammond M

Revelo MP, Stehlik J, Miller D, Snow GL, Everitt MD, Budge D, Bader FM, Alharethi RA, Gilbert EM, Reid BB, Selzman CH, Hammond ME, Kfoury AG

Tan CD, Sokos GG, Pidwell DJ, Smedira NG, Gonzalez-Stawinski GV, Taylor DO, Starling RC, Rodriguez ER

Okada M, Yoshioka K, Takemura T, Akano N, Aya N, Murakami K, Maki S

González-Stawinski GV, Tan CD, Smedira NG, Starling RC, Rodríguez ER

Hammond EH, Hansen JK, Spencer LS, Jensen A, Riddell D, Craven CM, Yowell RL

Labarrere CA, Pitts D, Halbrook H, Faulk WP

Bonnaud EN, Lewis NP, Masek MA, Billingham ME

Jordan SC, Quartel AW, Czer LS, Admon D, Chen G, Fishbein MC, Schwieger J, Steiner RW, Davis C, Tyan DB

Fishbein MC, Kobashigawa J

Tambur AR, Leventhal J, Kaufman DB, Friedewald J, Miller J, Abecassis MM

Smith JD, Danskine AJ, Rose ML, Yacoub MH

Fenoglio J, Ho E, Reed E, Rose E, Smith C, Reemstma K, Marboe C, Suciu-Foca N

Reed EF, Hong B, Ho E, Harris PE, Weinberger J, Suciu-Foca N

Kaczmarek I, Deutsch M, Kauke T, Beiras-Fernandez A, Schmoeckel M, Vicol C, Sodian R, Reichart B, Spannagl M, Ueberfuhr P

George JF, Kirklin JK, Shroyer TW, Naftel DC, Bourge RC, McGiffin DC, White-Williams C, Noreuil T

Leech S, Mather P, Eisen H, Pina I, Margulies K, Bove A, Jeevanandam V

Carter V, Shenton BK, Jaques B, Turner D, Talbot D, Gupta A, Chapman CE, Matthews CJ, Cavanagh G

Sumitran-Holgersson S, Wilczek H, Holgersson J, Soderstrom K

Suárez-Alvarez B, López-Vázquez A, Gonzalez MZ, Fdez-Morera JL, Díaz-Molina B, Blanco-Gelaz MA, Pascual D, Martínez-Borra J, Muro M, Alvarez-López MR, López-Larrea C

Ferry BL, Welsh KI, Dunn MJ, Law D, Proctor J, Chapel H, Yacoub MH, Rose ML

Fredrich R, Toyoda M, Czer L, Galfayan K, Galera O, Trento A, Freimark D, Young S, Jordan SC

Faulk WP, Rose M, Meroni PL, Del Papa N, Torry RJ, Labarrere CA, Busing K, Crisp SJ, Dunn MJ, Nelson DR

Jurcevic S, Ainsworth ME, Pomerance A, Smith JD, Robinson DR, Dunn MJ, Yacoub MH, Rose ML

Alvarez-Márquez A, Aguilera I, Blanco RM, Pascual D, Encarnación-Carrizosa M, Alvarez-López MR, Wichmann I, Nuñez-Roldán A

Azimzadeh AM, Pfeiffer S, Wu GS, Schröder C, Zhou H, Zorn GL, Kehry M, Miller GG, Rose ML, Pierson RN

Nath DS, Ilias Basha H, Tiriveedhi V, Alur C, Phelan D, Ewald GA, Moazami N, Mohanakumar T

Ensley RD, Hammond EH, Renlund DG, Yowell RL, Bristow MR, DeWitt CW, Menlove RL, Ratkovec RM, O’Connell JB

Cherry R, Nielsen H, Reed E, Reemtsma K, Suciu-Foca N, Marboe CC

Miller L, Wesp A, Jennison S, Graham M, Martin T, McBride L, Pennington D, Peigh P

Caple JF, McMahon JT, Myles JL, Hook S, Ratliff NB

Smith R, Brousaides N, Grazette L, Saidman S, Semigran M, Disalvo T, Madsen J, Dec G, Perez-Atayde A, Collins A

Holt DB, Lublin DM, Phelan DL, Boslaugh SE, Gandhi SK, Huddleston CB, Saffitz JE, Canter CE

Hammond EH, Wittwer CT, Greenwood J, Knape WA, Yowell RL, Menlove RL, Craven C, Renlund DG, Bristow MR, DeWitt CW, O’Connell JB

Olsen S, Wagoner L, Hammond E, Taylor D, Yowell R, Ensley R, Bristow M, O’Connell J, Renlund D

Loupy A, Suberbielle-Boissel C, Hill G, Lefaucheur C, Anglicheau D, Zuber J, Martinez F, Thervet E, Méjean A, Charron D, Duong van Huyen JP, Bruneval P, Legendre C, Nochy D

Kraus E, Parekh R, Oberai P, Lepley D, Segev D, Bagnasco S, Collins V, Leffell M, Lucas D, Rabb H, Racusen LC, Singer AL, Stewart ZA, Warren DS, Zachary AA, Haas M, Montgomery RA

Koch CA, Khalpey ZI, Platt JL

Grauhan O, Knosalla C, Ewert R, Hummel M, Loebe M, Weng YG, Hetzer R

Wu G, Kobashigawa J, Fishbein M, Patel J, Kittleson M, Reed E, Kiyosaki K, Ardehali A

Kfoury AG, Renlund DG, Snow GL, Stehlik J, Folsom JW, Fisher PW, Reid BB, Clayson SE, Gilbert EM, Everitt MD, Bader FM, Singhal AK, Hammond ME

Yoshida S, Takeuchi K, Del N, ido P, Ho C

Sachdeva R, Malik S, Seib PM, Frazier EA, Cleves MA

Palka P, Lange A, Galbraith A, Duhig E, Clarke BE, Parsonage W, Donnelly JE, Stafford WJ, Burstow DJ

Branch KR, Caldwell JH, Soine L, O’Brien KD

Almenar L, Igual B, Martínez-Dolz L, Arnau M, Osa A, Rueda J, Palencia M

Marie PY, Angioī M, Carteaux JP, Escanye JM, Mattei S, Tzvetanov K, Claudon O, Hassan N, Danchin N, Karcher G, Bertrand A, Walker PM, Villemot JP

Smart FW, Ballantyne CM, Cocanougher B, Farmer JA, Sekela ME, Noon GP, Young JB

Mousseaux E, Farge D, Guillemain R, Amrein C, Vulser C, Bruneval P, Gaux JC, Carpentier A

Rivard AL, Swingen CM, Blake D, Huang AS, Kanth P, Thomsen GF, Cordova EJ, Miller LW, Bianco RW, Wilke N

Lund G, Morin R, Olivari M, Ring W

Wisenberg G, Pflugfelder PW, Kostuk WJ, McKenzie FN, Prato FS

Butler CR, Thompson R, Haykowsky M, Toma M, Paterson I

Abdel-Aty H, Boyé P, Zagrosek A, Wassmuth R, Kumar A, Messroghli D, Bock P, Dietz R, Friedrich MG, Schulz-Menger J

De Cobelli F, Pieroni M, Esposito A, Chimenti C, Belloni E, Mellone R, Canu T, Perseghin G, Gaudio C, Maseri A, Frustaci A, Del Maschio A

Aletras AH, Tilak GS, Natanzon A, Hsu LY, Gonzalez FM, Hoyt RF, Arai AE

Sasaguri S, LaRaia PJ, Fabri BM, Fallon JT, Ayelsworth CA, D’Ambra MN, Newell JB, Brady TJ, Buckley MJ

Estep JD, Shah DJ, Nagueh SF, Mahmarian JJ, Torre-Amione G, Zoghbi WA

Miller DV, Roden AC, Gamez JD, Tazelaar HD

Johnson M, Aaronson KD, Canter C, Kirklin J, Mancini D, Mehra M, Radovancevic B, Taylor D, Webber S

Costanzo MR, Dipchand A, Starling R, Anderson A, Chan M, Desai S, Fedson S, Fisher P, Gonzales-Stawinski G, Martinelli L, McGiffin D, Smith J, Taylor D, Meiser B, Webber S, Baran D, Carboni M, Dengler T, Feldman D, Frigerio M, Kfoury A, Kim D, Kobashigawa J, Shullo M, Stehlik J, Teuteberg J, Uber P, Zuckermann A, Hunt S, Burch M, Bhat G, Canter C, Chinnock R, Crespo-Leiro M, Delgado R, Dobbels F, Grady K, Kao W, Lamour J, Parry G, Patel J, Pini D, Towbin J, Wolfel G, Delgado D, Eisen H, Goldberg L, Hosenpud J, Johnson M, Keogh A, Lewis C, O’Connell J, Rogers J, Ross H, Russell S, Vanhaecke J

Sivasankaran S, Pollard-Quintner S, Sachdeva R, Pugeda J, Hoq SM, Zarich SW

Vieira CA, Agarwal A, Book BK, Sidner RA, Bearden CM, Gebel HM, Roggero AL, Fineberg NS, Taber T, Kraus MA, Pescovitz MD

Clatworthy MR, Friend PJ, Calne RY, Rebello PR, Hale G, Waldmann H, Watson CJ

Everly MJ, Everly JJ, Susskind B, Brailey P, Arend LJ, Alloway RR, Roy-Chaudhury P, Govil A, Mogilishetty G, Rike AH, Cardi M, Wadih G, Tevar A, Woodle ES

Lefaucheur C, Nochy D, Andrade J, Verine J, Gautreau C, Charron D, Hill G, Glotz D, Suberbielle-Boissel C

Stegall M, Gloor J, Winters J, Moore S, Degoey S

Twombley K, Thach L, Ribeiro A, Joseph C, Seikaly M

Goodwin W, Kaufman J, Mims M, Turner R, Glassock R, Goldman R, Maxwell M

Taylor D, Meiser B, Webber S, Baran DA, Carboni M, Dengler T, Feldman D, Frigerio M, Kfoury A, Kim D, Kobashigawa J, Shullo M, Stehlik J, Teuteberg J, Uber PA, West L, Zuckermann A

Lindenfeld J, Miller G, Shakar S, Zolty R, Lowes B, Wolfel E, Mestroni L, Page R, Kobashigawa J

Auphan N, DiDonato JA, Rosette C, Helmberg A, Karin M

Scheinman RI, Cogswell PC, Lofquist AK, Baldwin AS

Singh N, Pirsch J, Samaniego M

Wang SS, Chou NK, Ko WJ, Chi NH, Hung SC, Hsu RB, Yu HY, Chen YS, Chu SH, Tsao CI, Shun CT

Leech SH, Rubin S, Eisen HJ, Mather PJ, Goldman BI, McClurken JB, Furukawa S

Leech SH, Lopez-Cepero M, LeFor WM, DiChiara L, Weston M, Furukawa S, Macha M, Singhal A, Wald JW, Nikolaidis LA, McClurken JB, Bove AA

Ratkovec RM, Hammond EH, O’Connell JB, Bristow MR, DeWitt CW, Richenbacher WE, Millar RC, Renlund DG

John R, Lietz K, Burke E, Ankersmit J, Mancini D, Suciu-Foca N, Edwards N, Rose E, Oz M, Itescu S

Lamioni A, Parisi F, Isacchi G, Giorda E, Di Cesare S, Landolfo A, Cenci F, Bottazzo GF, Carsetti R

Meloni F, Cascina A, Miserere S, Perotti C, Vitulo P, Fietta AM

George JF, Gooden CW, Guo L, Kirklin JK

Costanzo-Nordin MR, Hubbell EA, O’Sullivan EJ, Johnson MR, Mullen GM, Heroux AL, Kao WG, McManus BM, Pifarre R, Robinson JA

Dall’Amico R, Livi U, Milano A, Montini G, Andreetta B, Murer L, Zacchello G, Thiene G, Casarotto D, Zacchello F

Dall’Amico R, Montini G, Murer L, Andreetta B, Zacchello G, Gambino A, Feltrin G, Caforio A, Tursi V, Livi U

Wieland M, Thiede VL, Strauss RG, Piette WW, Kapelanski DP, Landas SK, Hunsicker LG, Vance SJ, Randels MJ

Costanzo-Nordin MR, Hubbell EA, O’Sullivan EJ, Johnson MR, Mullen GM, Heroux AL, Kao WG, McManus BM, Pifarre R, Robinson JA

Kirklin JK, Brown RN, Huang ST, Naftel DC, Hubbard SM, Rayburn BK, McGiffin DC, Bourge RB, Benza RL, Tallaj JA, Pinderski LJ, Pamboukian SV, George JF, Marques M

Barr ML, Meiser BM, Eisen HJ, Roberts RF, Livi U, Dall’Amico R, Dorent R, Rogers JG, Radovančević B, Taylor DO, Jeevanandam V, Marboe CC

Barr M, Baker C, Schenkel F, McLaughlin S, Stouch B, Starnes V, Rose E

Ballester M, Obrador D, Carrió I, Bordes R, Augé JM, Crexells C, Oriol A, Padró JM, Aris A, Caralps JM

Malafa M, Mancini MC, Myles JL, Gohara A, Dickinson JM, Walsh TE

Kobashigawa J, Miller L, Renlund D, Mentzer R, Alderman E, Bourge R, Costanzo M, Eisen H, Dureau G, Ratkovec R, Hummel M, Ipe D, Johnson J, Keogh A, Mamelok R, Mancini D, Smart F, Valantine H

Costanzo-Nordin MR, O’Sullivan EJ, Johnson MR, Winters GL, Pifarre R, Radvany R, Zucker MJ, Scanlon PJ, Robinson JA

Griffith B, Kormos R, Armitage J, Dummer J, Hardesty R

Deeb GM, Bolling SF, Steimle CN, Dawe JE, McKay AL, Richardson AM

Kirklin JK, Bourge RC, White-Williams C, Naftel DC, Thomas FT, Thomas JM, Phillips MG

Weigensberg M, Morecki S, Weiss L, Fuks Z, Slavin S

Baldwin WM, Armstrong LP, Samaniego-Picota M, Rahimi S, Zachary AA, Kasper EK, Conte JV, Hruban RH, Rodriguez ER

Colovai AI, Vasilescu ER, Foca-Rodi A, Kim-Schulze S, Hussaini N, D’Agati VD, Markowitz GS, Wang C, Cohen DJ, Hardy MA, Suciu-Foca N

Maldonado AQ, Davies NM, Crow SA, Little C, Ojogho ON, Weeks DL

Becker YT, Becker BN, Pirsch JD, Sollinger HW

Bittner HB, Dunitz J, Hertz M, Bolman MR, Park SJ

Hammond EA, Yowell RL, Greenwood J, Hartung L, Renlund D, Wittwer C

Baran DA, Lubitz S, Alvi S, Fallon JT, Kaplan S, Galin I, Correa R, Courtney MC, Chan M, Spielvogel D, Lansman SL, Gass AL

Garrett HE, Groshart K, Duvall-Seaman D, Combs D, Suggs R

Kaczmarek I, Deutsch MA, Sadoni S, Brenner P, Schmauss D, Daebritz SH, Weiss M, Meiser BM, Reichart B

Keren A, Hayes HM, O’Driscoll G

Balfour IC, Fiore A, Graff RJ, Knutsen AP

McGee EC, Cotts W, Tambur AR, Friedewald J, Kim J, O’Connell J, Wallace S, McCarthy PM

Ciancio G, Burke GW, Gaynor JJ, Sageshima J, Herrada E, Tueros L, Roth D, Kupin W, Rosen A, Esquenazi V, Miller J

Ciancio G, Gaynor JJ, Roth D, Kupin W, Hanson L, Tueros L, Zarak A, Ruiz P, Burke GW

McCurry KR, Iacono A, Zeevi A, Yousem S, Girnita A, Husain S, Zaldonis D, Johnson B, Hattler BG, Starzl TE

Shyu S, Dew MA, Pilewski JM, Devito D, abbs AJ, Zaldonis DB, Studer SM, Crespo MM, Toyoda Y, Bermudez CA, McCurry KR

van Loenhout KC, Groves SC, Galazka M, Sherman B, Britt E, Garcia J, Griffith B, Iacono A

Thomas PG, Woodside KJ, Lappin JA, Vaidya S, Rajaraman S, Gugliuzza KK

Ciancio G, Gaynor JJ, Guerra G, Sageshima J, Chen L, Mattiazzi A, Roth D, Kupin W, Tueros L, Flores S, Hanson L, Vianna R, Burke GW

Ciancio G, Sageshima J, Akpinar E, Gaynor JJ, Chen L, Zarak A, Hanson L, Tueros L, Guerra G, Mattiazzi A, Kupin W, Roth D, Ricordi C, Burke GW

Ciancio G, Gaynor JJ, Sageshima J, Guerra G, Zarak A, Roth D, Brown R, Kupin W, Chen L, Hanson L, Tueros L, Ruiz P, Livingstone AS, Burke GW

Reams B, Musselwhite L, Zaas D, Steele M, Garantziotis S, Eu P, Snyder L, Curl J, Lin S, Davis R, Palmer SM

Basu A, Ramkumar M, Tan H, Khan A, McCauley J, Marcos A, Fung J, Starzl T, Shapiro R

Das B, Shoemaker L, Recto M, Austin E, Dowling R

Wang H, Arp J, Liu W, Faas SJ, Jiang J, Gies DR, Ramcharran S, Garcia B, Zhong R, Rother RP

Eckman PM, Hanna M, Taylor DO, Starling RC, Gonzalez-Stawinski GV

Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irwin D, Rajkumar SV, Srkalovic G, Alsina M, Alexanian R, Siegel D, Orlowski RZ, Kuter D, Limentani SA, Lee S, Hideshima T, Esseltine DL, Kauffman M, Adams J, Schenkein DP, Anderson KC

Everly JJ, Walsh RC, Alloway RR, Woodle ES

Sberro-Soussan R, Zuber J, Suberbielle-Boissel C, Candon S, Martinez F, Snanoudj R, Rabant M, Pallet N, Nochy D, Anglicheau D, Leruez M, Loupy A, Thervet E, Hermine O, Legendre C

Trivedi HL, Terasaki PI, Feroz A, Everly MJ, Vanikar AV, Shankar V, Trivedi VB, Kaneku H, Idica AK, Modi PR, Khemchandani SI, Dave SD

Perry DK, Burns JM, Pollinger HS, Amiot BP, Gloor JM, Gores GJ, Stegall MD

Solez K, Colvin RB, Racusen LC, Sis B, Halloran PF, Birk PE, Campbell PM, Cascalho M, Collins AB, Demetris AJ, Drachenberg CB, Gibson IW, Grimm PC, Haas M, Lerut E, Liapis H, Mannon RB, Marcus PB, Mengel M, Mihatsch MJ, Nankivell BJ, Nickeleit V, Papadimitriou JC, Platt JL, Randhawa P, Roberts I, Salinas-Madriga L, Salomon DR, Seron D, Sheaff M, Weening JJ

Hillmen P, Young NS, Schubert J, Brodsky RA, Socie G, Muus P, Roth A, Szer J, Elebute MO, Nakamura R, Browne P, Risitano AM, Hill A, Schrezenmeier H, Fu CL, Maciejewski J, Rollins SA, Mojcik CF, Rother RP, Luzzatto L

Hill A, Hillmen P, Richards SJ, Elebute D, Marsh JC, Chan J, Mojcik CF, Rother RP

Rother RP, Arp J, Jiang J, Ge W, Faas SJ, Liu W, Gies DR, Jevnikar AM, Garcia B, Wang H

Wang H, Jiang J, Liu W, Kubelik D, Chen G, Gies D, Garcia B, Zhong R, Rother RP

Stegall MD, Diwan T, Raghavaiah S, Cornell LD, Burns J, Dean PG, Cosio FG, Gandhi MJ, Kremers W, Gloor JM

Lietz K, John R, Schuster M, Ankersmit J, Burke E, Suciu-Foca N, Edwards N, Mancini D, Itescu S

Weigel G, Griesmacher A, Karimi A, Zuckermann AO, Grimm M, Mueller MM

Hamburger J, Vaysse J, Crosnier J, Auvert J, Lalanne CM, Hopper J

Slavin S, Reitz B, Bieber CP, Kaplan HS, Strober S

Kahn DR, Hong R, Greenberg AJ, Gilbert EF, Dacumos GC, Dufek JH

Winterland AW, Frist WH, Eisert DR, Stroup S

Frist WH, Winterland AW, Gerhardt EB, Merrill WH, Atkinson JB, Eastburn TE, Stewart JR, Eisert DR

Hunt SA, Strober S, Hoppe RT, Stinson EB

Salter SP, Salter MM, Kirklin JK, Bourge RC, Naftel DC

Wolden SL, Tate DJ, Hunt SA, Strober S, Hoppe RT

Madden BP, Barros J, Backhouse L, Stamenkovic S, Tait D, Murday A

Madden BP, Backhouse L, McClosky D, Reynolds L, Tait D, Murday A

Evans MA, Schomberg PJ, Rodeheffer RJ, Katzmann JA, Schnell WA, Tazelaar HD, McGregor CG, Edwards BS

Ross HJ, Gullestad L, Pak J, Slauson S, Valantine HA, Hunt SA

Valentine VG, Robbins RC, Wehner JH, Patel HR, Berry GJ, Theodore J

Lim TS, O’Driscoll G, Freund J, Peterson V, Hayes H, Heywood J

Trachiotis GD, Johnston TS, Vega JD, Crocker IR, Chesnut N, Lutz JF, Smith AL, Kanter KR

Ghadjar P, Joos D, Martinelli M, Hullin R, Zwahlen M, Lossl K, Carrel T, Aebersold DM, Mohacsi P

Pelletier MP, Coady M, Macha M, Oyer PE, Robbins RC

Salter MM, Kirklin JK, Bourge RC, Naftel DC, White-Williams C, Tarkka M, Waits E, Bucy RP

Locke J, Zachary A, Haas M, Melancon J, Warren D, Simpkins C, Segev D, Montgomery R

Takahashi K, Saito K, Takahara S, Okuyama A, Tanabe K, Toma H, Uchida K, Hasegawa A, Yoshimura N, Kamiryo Y

Uchida J, Machida Y, Iwai T, Naganuma T, Kitamoto K, Iguchi T, Maeda S, Kamada Y, Kuwabara N, Kim T, Nakatani T

Ishida H, Omoto K, Shimizu T, Shirakawa H, Nishida H, Xiaobei L, Yamaguchi Y, Tanabe K

Sawada T, Fuchinoue S, Teraoka S

Gloor JM, Lager DJ, Fidler ME, Grande JP, Moore SB, Winters JL, Kremers WK, Stegall MD

Kaplan B, Gangemi A, Thielke J, Oberholzer J, Sankary H, Benedetti E

Marasco SF, Esmore DS, Negri J, Rowland M, Newcomb A, Rosenfeldt FL, Bailey M, Richardson M

Arpesella G, Loforte A, Mikus E, Mikus PM

Leprince P, Aubert S, Bonnet N, Rama A, Léger P, Bors V, Levasseur J, Szefner J, Vaissier E, Pavie A

Santise G, Petrou M, Pepper JR, Dreyfus G, Khaghani A, Birks EJ

Tenderich G, Koerner MM, Stuettgen B, Minami K, El-Banayosy A, Arusoglu L, Mirow N, Wlost S, Gromzik H, Kleesiek K, Meyer H, Koerfer R

Listijono DR, Watson A, Pye R, Keogh AM, Kotlyar E, Spratt P, Granger E, Dhital K, Jansz P, Macdonald PS, Hayward CS

Chou N-K, Chi N-H, Ko W-J, Yu H-Y, Huang S-C, Wang S-S, Lin F-Y, Chu S-H, Chen Y-S

Kavarana MN, Sinha P, Naka Y, Oz MC, Edwards NM

Mihaljevic T, Jarrett CM, Gonzalez-Stawinski G, Smedira NG, Nowicki ER, Thuita L, Mountis M, Blackstone EH

D’Alessandro C, Aubert S, Golmard JL, Praschker BL, Luyt CE, Pavie A, Gandjbakhch I, Leprince P

Stendahl G, Berger S, Ellis T, Gandy K, Mitchell M, Tweddell J, Zangwill S

Saito S, Matsumiya G, Fukushima N, Sakaguchi T, Fujita T, Ueno T, Miyagawa S, Yamauchi A, Sawa Y

Morales DLS, Braud BE, Price JF, Dreyer WJ, Denfield SW, Clunie SK, Heinle JS, Fraser CD

Kittleson MM, Patel JK, Moriguchi JD, Kawano M, Davis S, Hage A, Hamilton MA, Esmailian F, Kobashigawa JA

Heidt S, Roelen DL, Eijsink C, van Kooten C, Claas FHJ, Mulder A

Schmid C, Garritsen HS, Kelsch R, Cassens U, Baba HA, Sibrowski W, Scheld HH

Ishida H, Furusawa M, Murakami T, Tokumoto T, Nakajima I, Tanabe K, Fuchinoue S, Toma H

Taylor DO, Bristow MR, O’Connell JB, Ensley RD, Olsen SL, Hammond EH, Wagoner LE, Renlund DG

Zhu LP, Cupps TR, Whalen G, Fauci A

Hammond EH, Yowell RL, Price GD, Menlove RL, Olsen SL, O’Connell JB, Bristow MR, Doty DB, Millar RC, Karwande SV

Bacal F, Sodré GL, Fernandes DA, Aiello VD, Stolf N, Bocchi E, Bellotti G

Costanzo-Nordin M, Grusk B, Silver M, Sobotka P, Winters G, O’Connell J, Pifarré R, Robinson J

Nair N, Ball T, Uber PA, Mehra MR

Chih S, Tinckam KJ, Ross HJ

Zales VR, Crawford S, Backer CL, Lynch P, Benson DW, Mavroudis C

Everitt MD, Pahl E, Schechtman KB, Zheng J, Ringewald JM, Ecuyer TL, Naftel DC, Kirklin JK, Blume ED, Bullock EA, Canter CE

Pahl E, Naftel DC, Canter CE, Frazier EA, Kirklin JK, Morrow WR

Phelps CM, Tissot C, Buckvold S, Gralla J, Dunbar Ivy D, Pietra BA, Miyamoto SD

Webber SA, Naftel DC, Parker J, Mulla N, Balfour I, Kirklin JK, Morrow R

Wright EJ, Fiser WP, Edens RE, Frazier EA, Morrow WR, Imamura M, Jaquiss RD

Xydas S, Yang JK, Burke EM, Chen JM, Addonizio LJ, Mital SR, Itescu S, Hsu DT, Lamour JM

Kirk R, Edwards LB, Aurora P, Taylor DO, Christie JD, Dobbels F, Kucheryavaya AY, Rahmel AO, Stehlik J, Hertz MI

Pahl E, Naftel DC, Kuhn MA, Shaddy RE, Morrow WR, Canter CE, Kirklin J

Ho EK, Vasilescu ER, Vlad G, Marboe CC, Addonizio LJ, Suciu-Foca N

Ho EK, Vlad G, Vasilescu ER, de la Torre L, Colovai AI, Burke E, Deng M, Schwartz J, Marboe C, Mancini D, Opelz G, Suciu-Foca N

Rossano JW, Morales DL, Zafar F, Denfield SW, Kim JJ, Jefferies JL, Dreyer WJ

Jacobs JP, Quintessenza JA, Boucek RJ, Morell VO, Botero LM, Badhwar V, van Gelder HM, Asante-Korang A, McCormack J, Daicoff GR

Kirk R, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Aurora P, Christie JD, Dobbels F, Rahmel AO, Stehlik J, Hertz MI

Lamour JM, Kanter KR, Naftel DC, Chrisant MR, Morrow WR, Clemson BS, Kirklin JK

Shaddy RE, Hunter DD, Osborn KA, Lambert LM, Minich LLA, Hawkins JA, McGough EC, Fuller TC

Hawkins JA, Breinholt JP, Lambert LM, Fuller TC, Profaizer T, McGough EC, Shaddy RE

Brancaccio G, Amodeo A, Ricci Z, Morelli S, Gagliardi MG, Iacobelli R, Michielon G, Picardo S, Parisi F, Pongiglione G, Di Donato RM

Amodeo A, Brancaccio G, Michielon G, Filippelli S, Ricci Z, Morelli S, Gagliardi MG, Iacobelli R, Pongiglione G, Di Donato RM

Gandhi SK, Huddleston CB, Balzer DT, Epstein DJ, Boschert TA, Canter CE

Yang J, Schall C, Smith D, Kreuser L, Zamberlan M, King K, Gajarski R

O’Connor MJ, Menteer J, Chrisant MR, Monos D, Lind C, Levine S, Gaynor JW, Hanna BD, Paridon SM, Ravishankar C, Kaufman BD

Chin C, Naftel D, Pahl E, Shankel T, Clark ML, Gamberg P, Kirklin J, Webber S

Feingold B, Bowman P, Zeevi A, Girnita AL, Quivers ES, Miller SA, Webber SA

Solez K, Colvin RB, Racusen LC, Haas M, Sis B, Mengel M, Halloran PF, Baldwin W, Banfi G, Collins AB, Cosio F, David DS, Drachenberg C, Einecke G, Fogo AB, Gibson IW, Glotz D, Iskandar SS, Kraus E, Lerut E, Mannon RB, Mihatsch M, Nankivell BJ, Nickeleit V, Papadimitriou JC, Randhawa P, Regele H, Renaudin K, Roberts I, Seron D, Smith RN, Valente M

Dowling RD, Jones JW, Carroll MS, Gray LA

Pahl E, Crawford SE, Cohn RA, Rodgers S, Wax D, Backer CL, Mavroudis C, Gidding SS

De Vlaminck I, Valantine HA, Snyder TM, Strehl C, Cohen G, Luikart H, Neff NF, Okamoto J, Bernstein D, Weisshaar D, Quake SR, Khush KK


شاهد الفيديو: اللقاح كوفيد 19 و مرضى زراعة الكلى و الذئبة الحمراء (يونيو 2022).


تعليقات:

  1. Malik

    انت لست على حق. دعونا نناقشها. اكتب لي في PM.

  2. Hwitford

    لم يخرج بعد.

  3. Shepherd

    آسف للتدخل ... أفهم هذه القضية. يمكنك مناقشة.

  4. Kelkree

    يبدو لي ، أنت لست على حق

  5. Corlan

    شكرا للمساعدة في هذا السؤال. كل شيء رائع.

  6. Meztill

    يجب أن أخبرك أنك خدعت.

  7. Natilar

    عبارة justa



اكتب رسالة