معلومة

لماذا لدينا الجينات المسرطنة؟

لماذا لدينا الجينات المسرطنة؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

الجين الورمي هو جين يمكنه في ظروف معينة تحويل الخلية إلى خلية ورمية.

كل ما لدينا له سبب ومعنى. أو كان هناك بعض الاستخدام في الماضي.

ما سبب وجود الجينات الورمية لدينا؟


من ويكيبيديا

الجين الأولي هو جين طبيعي يمكن أن يصبح أحد مسببات الأورام بسبب الطفرات أو زيادة التعبير. يسمى البروتين الناتج المشفر بواسطة أحد الجينات الورمية بالبروتين الورمي. بروتو - رمز الجينات الورمية للبروتينات التي تساعد على تنظيم نمو الخلايا والتمايز.

لذلك ، في الواقع ليس لدينا الجينات الورمية. بدلا من ذلك لدينا الجينات الورمية الأولية. بسبب طفرة أو فيروس ، يتم تحويلها إلى جينات مسرطنة.

نظرًا لأن الجينات الورمية الأولية مطلوبة لتقسيم الخلايا وتمايزها بشكل طبيعي ، فهي ضرورية. أيضًا ، يمكن أن تتغير هذه الجينات إلى الجينات المسرطنة في أي وقت. لذلك ، علينا دائمًا أن نتعايش مع احتمال هذا التحويل.


حجم 2

هيساشي تاتبي ، كازوهيرو شيوزاكي ، في كتيب تشوير الخلايا (الإصدار الثاني) ، 2010

نزع الفسفرة من كيناز المعتمد على Cyclin (Cdk)

Cdk هو المنظم الرئيسي الذي يقود دورة الخلية حقيقية النواة في خطوات حاسمة. أثناء تقدم دورة الخلية ، يتم تنظيم Cdk من خلال التفاعل مع وحدات cyclin الفرعية وعن طريق الفسفرة التيروزينية المثبطة. بالإضافة إلى ذلك ، مثل MAPKs ، يتطلب تنشيط Cdk فسفرة ثريونين في الحلقة T ، والتي يتم تنفيذها بواسطة كيناز تنشيط Cdk (CAK). في الخميرة الناشئة ، يقوم Ptc2 و Ptc3 PP2Cs بإزالة الفسفرة بكفاءة من هذا الثريونين الفسفوري في Cdc28 Cdk على حد سواء في الجسم الحي و في المختبر [24]. في البشر ، يتم إزالة الفسفرة من بقايا الثريونين المقابلة في Cdk2 و Cdk6 بواسطة PP2Cα و PP2Cβ2 [25]. يمنع ربط cyclin بـ Cdk نزع الفسفرة بواسطة PP2C في كلا الكائنات الحية ، مما يشير إلى أن PP2C يزيل الفسفرة فقط Cdk أحادي.


محتويات

هناك فئات مختلفة من الخلايا السرطانية ، يتم تحديدها وفقًا لنوع الخلية التي نشأت منها. [2]

    ، معظم الخلايا السرطانية هي طلائية في الأصل ، تبدأ في الأنسجة الغشائية التي تبطن أسطح الجسم. ، التي تنشأ في الأنسجة المسؤولة عن إنتاج خلايا الدم الجديدة ، والأكثر شيوعًا في نخاع العظام. والورم النخاعي ، المشتق من خلايا الجهاز المناعي. ، التي تنشأ في النسيج الضام ، بما في ذلك الدهون والعضلات والعظام. ، مشتق من خلايا المخ والحبل الشوكي. ، التي تنشأ في الطبقة المتوسطة وهي بطانة تجاويف الجسم.

الخلايا السرطانية لها سمات نسيجية مميزة مرئية تحت المجهر. غالبًا ما تكون النواة كبيرة وغير منتظمة ، وقد يُظهر السيتوبلازم أيضًا تشوهات. [3]

تحرير النواة

غالبًا ما يتغير شكل وحجم وتركيب البروتين وملمس النواة في الخلايا الخبيثة. قد تكتسب النواة الأخاديد أو الطيات أو المسافات البادئة ، وقد يتجمع الكروماتين أو يتشتت ، ويمكن أن تتضخم النواة. في الخلايا الطبيعية ، غالبًا ما تكون النواة مستديرة أو صلبة الشكل ، ولكن في الخلايا السرطانية يكون المخطط التفصيلي غالبًا غير منتظم. مجموعات مختلفة من التشوهات هي سمة لأنواع مختلفة من السرطان ، لدرجة أنه يمكن استخدام المظهر النووي كعلامة في تشخيص السرطان وتحديد مرحله. [4]

دورة حياة الخلية السرطانية.

تتشكل الخلايا السرطانية عندما تتلف الجينات المسؤولة عن تنظيم انقسام الخلايا. تحدث عملية التسرطن نتيجة حدوث طفرة في المادة الوراثية للخلايا الطبيعية وتسببها في حدوث خلل في التوازن الطبيعي بين التكاثر وموت الخلايا. ينتج عن هذا انقسام الخلايا غير المنضبط في الجسم. يمكن أن يؤدي تكاثر الخلايا غير المنضبط والسريع في كثير من الأحيان إلى أورام حميدة أو خبيثة (سرطان). لا تنتشر الأورام الحميدة إلى أجزاء أخرى من الجسم أو تغزو الأنسجة الأخرى. يمكن أن تغزو الأورام الخبيثة أعضاء أخرى ، وتنتشر إلى أماكن بعيدة (ورم خبيث) وتصبح مهددة للحياة.

أكثر من طفرة ضرورية للتسرطن. في الواقع ، عادة ما تكون هناك حاجة إلى سلسلة من الطفرات المتعددة لفئات معينة من الجينات قبل أن تتحول الخلية الطبيعية إلى خلية سرطانية. [5]

يمكن أن يحدث تلف الحمض النووي بسبب التعرض للإشعاع والمواد الكيميائية ومصادر بيئية أخرى ، ولكن الطفرات تتراكم بشكل طبيعي بمرور الوقت من خلال أخطاء غير مصححة في نسخ الحمض النووي ، مما يجعل العمر عامل خطر آخر. يمكن أن تسبب فيروسات الأورام أنواعًا معينة من السرطان ، ومن المعروف أيضًا أن الجينات تلعب دورًا. [6]

تشير أبحاث الخلايا الجذعية إلى أن بروتين SP2 الزائد قد يحول الخلايا الجذعية إلى خلايا سرطانية. [7] ومع ذلك ، فإن نقص الجزيئات المحفزة بشكل مشترك والتي تساعد في طريقة تفاعل المستضدات مع الخلايا الليمفاوية يمكن أن يضعف وظيفة الخلايا القاتلة الطبيعية ، مما يؤدي في النهاية إلى الإصابة بالسرطان. [8] [ فشل التحقق ]

يُعتقد أن الخلايا التي تلعب أدوارًا في الجهاز المناعي ، مثل الخلايا التائية ، تستخدم نظام مستقبلات مزدوج عندما تحدد ما إذا كانت ستقتل الخلايا البشرية المريضة أو التالفة أم لا. إذا كانت الخلية تحت ضغط ، أو تحولت إلى أورام ، أو مصابة ، يتم إنتاج جزيئات بما في ذلك MIC-A و MIC-B بحيث يمكن أن تلتصق بسطح الخلية. [8] تعمل هذه على مساعدة البلاعم في اكتشاف الخلايا السرطانية وقتلها. [9]

يمكن تفسير الأدلة المبكرة على الإصابة بسرطان الإنسان من الأوراق المصرية (1538 قبل الميلاد) وبقايا المومياوات. [10] في عام 2016 ، تم الإبلاغ عن ساركومة عظمية عمرها 1.7 مليون عام من قبل إدوارد جون أوديس (طالب دكتوراه في العلوم التشريحية من كلية الطب ويتواترسراند ، جنوب أفريقيا) وزملاؤه ، يمثلون أقدم سرطان خبيث موثق من أشباه البشر. [11]

تقدم فهم السرطان بشكل كبير خلال عصر النهضة وحتى عصر الاكتشاف. درس السير رودولف فيرشو ، عالم الأحياء والسياسي الألماني ، علم الأمراض المجهري ، وربط ملاحظاته بالمرض. يوصف بأنه "مؤسس علم الأمراض الخلوية". [12] في عام 1845 ، لاحظ فيرشو وجون هيوز بينيت بشكل مستقل زيادة غير طبيعية في خلايا الدم البيضاء لدى المرضى. حدد فيرشو بشكل صحيح الحالة على أنها مرض في الدم ، وأطلق عليها اسم اللوكيمي في عام 1847 (أصيب لاحقًا بسرطان الدم). [13] [14] [15] في عام 1857 ، كان أول من وصف نوعًا من الورم يسمى الورم الحبلي الذي نشأ من Clivus (في قاعدة الجمجمة). [16] [17]

تتمتع الخلايا السرطانية بميزات فريدة تجعلها "خالدة" وفقًا لبعض الباحثين. يستخدم إنزيم التيلوميراز لإطالة عمر الخلية السرطانية. في حين أن التيلوميرات في معظم الخلايا تقصر بعد كل انقسام ، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلية ، فإن التيلوميراز يمد تيلوميرات الخلية. هذا سبب رئيسي لتراكم الخلايا السرطانية بمرور الوقت ، مما يؤدي إلى ظهور الأورام.

اكتشف العلماء جزيءًا على سطح الأورام يبدو أنه يعزز مقاومة الأدوية - عن طريق تحويل الخلايا السرطانية مرة أخرى إلى حالة شبيهة بالخلايا الجذعية.

عندما بدأت الخلايا السرطانية تظهر مقاومة للأدوية ، كانت الخلايا كذلك الوقت ذاته تتحول إلى حالة شبيهة بالخلايا الجذعية ، مما يجعلها منيعة أمام الأدوية. يبدو أن العلاج نفسه كان يقود هذا التحول من خلال تنشيط مسار جزيئي معين. لحسن الحظ ، يمكن للعديد من الأدوية الموجودة ، مثل Bortezomib على سبيل المثال ، مهاجمة هذا المسار وعكس التحول الخلوي ، وبالتالي "إعادة توعية" الورم بالعلاج. [18] [19] [20]

في فبراير 2019 ، أعلن علماء الطب أن الإيريديوم المرتبط بالألبومين ، مكونًا جزيءًا حساسًا للضوء ، يمكن أن يخترق الخلايا السرطانية ، وبعد التعرض للإشعاع بالضوء (وهي عملية تسمى العلاج الضوئي) ، تدمر الخلايا السرطانية. [21] [22]


موت الخلايا المبرمج: لماذا وكيف يحدث في علم الأحياء؟

نمت الأدبيات حول موت الخلايا المبرمج بشكل هائل في السنوات الأخيرة ، وتم تنوير الآليات التي تشارك في مسار موت الخلايا المبرمج هذا. من المعروف الآن أن موت الخلايا المبرمج يحدث بدءًا من التطور المبكر وحتى مرحلة البلوغ من أجل استتباب الكائنات متعددة الخلايا ، أثناء تطور المرض واستجابة لمحفزات مختلفة في العديد من الأنظمة المختلفة. في هذه المراجعة ، حاولنا تلخيص المعرفة الحالية بالظروف والآليات التي تؤدي إلى استحداث موت الخلايا المبرمج ، مع مراجعة التفاصيل الجزيئية للمُعدِّل ووسطاء الاستماتة وكذلك رسم الخطوط بين الخلية المبرمجة وغير المبرمجة مسارات الموت. ستركز المراجعة بشكل خاص على بروتينات عائلة Bcl-2 ، ودور الكاسبيسات المختلفة في عملية موت الخلايا المبرمج ، ومثبطاتها بالإضافة إلى أهمية موت الخلايا المبرمج أثناء حالات المرض المختلفة. إن فهم الآليات الجزيئية المشاركة في موت الخلايا المبرمج بشكل أفضل سيكون له تأثير كبير على الأمراض البشرية ، وخاصة السرطان ، وإدارته في العيادات.


هل يمكننا قطع جينات السرطان باستخدام تقنية تعديل الجينات CRISPR؟

الائتمان: سامانثا لي / بزنس إنسايدر

الجين الورمي هو جين لديه القدرة على التسبب في السرطان. الجينات المسرطنة الاندماجية هي جينات مسببة للسرطان يتم تكوينها عندما يتم دمج جينين منفصلين معًا لتكوين جين جديد. وجدت البيانات المأخوذة من أطلس جينوم السرطان أن الجينات المسرطنة الاندماجية تسبب أكثر من 16٪ من السرطانات لدى البشر.

يمكن أن يكون العثور على طريقة لإيقاف الجينات المسرطنة الاندماجية وإصلاحها أداة مهمة لوقف هذه السرطانات. يعتقد العلماء أن تعديل الجينوم قد يكون هو الحل. ولكن كيف يمكن للعلماء تعديل هذه الجينات الورمية الاندماجية؟ يستخدمون تقنية معملية تتضمن نظام CRISPR / Cas9.

[دراسة سابقة] استخدمت كريسبر لاستهداف الجينات المسرطنة الاندماجية ، ولكن تم اعتبارها مكلفة وغير فعالة سريريًا لأن العلاج يجب أن يكون مخصصًا لكل مريض. لهذا السبب ، أرادوا القيام بذلك بطريقة لا تقتصر على المريض.


سلسلة من المفاهيم الخاطئة في علم الأحياء

إن حل الجدل حول نظريات التسرطن ليس مسعى "أكاديميًا" غير منطقي ولكنه يؤثر بشكل مباشر على التناقضات الصارخة التي تنشأ عند تفسير البيانات التي تم إنشاؤها في إطار فرضيات SMT. والأهم من ذلك ، أن حل هذا الجدل سيساعد في تصحيح سوء الفهم حول الظواهر البيولوجية الأساسية مثل الحالة الافتراضية للخلايا والسببية بين مستويات التنظيم البيولوجي. بالإضافة إلى ذلك ، فإن حل هذا الجدل سيوفر إرشادات في القضايا المتعلقة بالطب مثل تشخيص السرطان وعلاجه [6].

أدى اعتماد نظرية التسرطن المتمحورة حول الخلية ، أي SMT ومتغيراتها ، إلى العديد من المفاهيم الخاطئة. وفقًا لـ SMT ، فإن طفرات الحمض النووي الجسدية في الخلايا السرطانية تحفزهم على التكاثر باستمرار ، وهذا لا يدعمه دليل على أن هذه الخلايا يمكن أن تتكاثر أو تكون نائمة [77،78]. علاوة على ذلك ، فهي لا تتكاثر بشكل مستقل ، كما يتضح من مصيرها في السرطانات المعتمدة على الهرمونات [79]. إن الفرضية الضمنية القائلة بأن الحالة التأسيسية (الافتراضية) للخلايا في الكائنات متعددة الخلايا هي السكون ولدت البحث والتعريف والتوصيف لعوامل النمو المفترضة [80] والجينات الورمية [81-85]. ومن المفارقات ، مع ذلك ، أن الاستنتاجات القائلة بأن عوامل النمو والجينات المسرطنة هذه هي بالفعل محفزات مباشرة لتكاثر الخلايا قد تناقضت على النحو الواجب من خلال الأدلة واعترف بها حتى أولئك الذين نشأوا هذا المفهوم الخاطئ الكبير [6،80-87]. بالنظر إلى أن التكاثر يعتبر الحالة الافتراضية غير المثيرة للجدل للكائنات أحادية الخلية [54 ، 88] ، فإن التحول من التكاثر كحالة افتراضية في الكائنات أحادية الخلية إلى السكون في الكائنات متعددة الخلايا هو حداثة تطورية يجب ملاحظتها وإبرازها وشرحها. من الغريب ، على الرغم من ذلك ، أن التصور السائد السائد حاليًا في مجال البيولوجيا عمومًا بأن تكاثر الخلايا في الكائنات متعددة الخلايا يعتمد على تحفيزها مباشرة بواسطة "عوامل النمو" و / أو "الجينات الورمية" لا يزال عمليا دون تغيير. لقد تأخر كثيرًا توضيح هذا المبدأ البيولوجي الأساسي من خلال تحليل دقيق للسجل المنشور. بعد ذلك ، يجب تنفيذ التبني اللاحق للمباني ذات الصلة التطورية التي تحل محل المباني غير الموثوقة (الانتشار كحالة افتراضية لجميع الخلايا والبحث وتوصيف مثبطات تكاثر الخلايا) ، كما ناقشنا سابقًا [6،28،89– 91]. إجمالاً ، أفسح التبني بدون منازع للمقدمات المضللة لـ SMT الطريق لأسبقية النهج الاختزالي الصارم لموضوع التسرطن.

لعقود من الزمان ، استندت إدارة السرطانات السريرية إلى أسس SMT التي ، باختصار ، تهدف إلى قتل "الخلايا السرطانية" المزعومة الخالدة والمتحورة. يتجاهل هذا النهج الدليل على أن العملية المسببة للسرطان قابلة للعكس ، كما ثبت بشكل متكرر تجريبيًا [92-95] وسريريًا [14،16،38،96]. بغض النظر عن هذه الاستنتاجات الملعونة ، حافظت SMT ومتغيراتها على هيمنتها في الأوساط الأكاديمية ، في جناح المستشفى ، في BigPharma ، في وسائل الإعلام المتخصصة والعاملة عمومًا ، وعلى نفس القدر من الأهمية ، في أقسام الدراسة من وكالات التمويل ، حيث تم تحديد الاتجاهات المستقبلية قصيرة وطويلة الأجل في أبحاث السرطان.


هل توجد خيارات علاجية محسنة لمهاجمة الخلايا السرطانية اليوم؟

د. بالجيفيتش: لذلك على مر السنين ، كما تعلمنا المزيد والمزيد عن الخلايا وما الذي يصنعها ، وما الذي يدفعها ، وكيف يتم التحكم في دورة حياتها ، تعلمنا أيضًا عن العديد من الجينات الأخرى ، والعديد من البروتينات الأخرى. وفي أمثلة بعض السرطانات ، تعلمنا عددًا محدودًا من هذه الأماكن أو الجينات تقريبًا تتحكم في العملية برمتها في بعض الأحيان. لذا فإن المثال الجيد لشيء من هذا القبيل هو ابيضاض الدم النقوي المزمن ، على سبيل المثال ، الذي يحتوي على هذا البروتين BCR-ABL ، وهو بروتين غير طبيعي لا يوجد عادة في خلايانا. ومع إعادة خلط جيناتنا ، يتم إنشاؤه بشكل مصطنع ثم يؤدي إلى حالة من إرسال الإشارات المستمر والدافع المستمر للمضاعفة والزيادة وما إلى ذلك.

هذه هي الطريقة التي يبدأ بها السرطان ، على سبيل المثال ، في هذه الحالة. ووجدنا طريقة لمقاطعة هذا البروتين المحدد وهو يعمل مع ما نسميه دواء مصمم جزيئيًا أو مدفوع جزيئيًا. وهكذا كان هذا نوعًا من ملصق الطفل لهذا النوع من النهج لسنوات عديدة. وبالطبع ، منذ ذلك الحين تقدمنا ​​بعدة طرق مختلفة. وقد زاد فهمنا لدرجة أن لدينا الآن العديد من الأمثلة المختلفة لما يسمى السرطانات المدفوعة جزيئيًا والعلاجات الجزيئية المحددة لها. بالطبع ، كما ذكرت ، اسم اللعبة هذه الأيام مصمم حقًا ، علاج محدد لكل مريض محدد.

أندرو شور: دكتور شاه ، أتساءل عما إذا كان بإمكانك أن تشرح لي شيئًا لأننا نحن المرضى نسمع الكثير عن تسلسل الجيل القادم. لذلك سمعنا القليل عن الجينات السرطانية التي قد تكون الدافع وراء السرطان. وبعد ذلك أيضًا ، كان الدكتور بالجيفيتش يتحدث فقط عن البروتينات. لذا هل يمكنك المساعدة في التفريق قليلاً بين الجينات المسرطنة التي انحرفت والبروتينات.


كيف يمكن أن تدعم ecDNAs النمو السرطاني

يمكن للطبيعة الدائرية لـ ecDNAs تمكين التفاعلات الجينية التي قد تدعم النسخ المتزايد للجينات الورمية ، حيث قد تتفاعل العناصر الجينية الموجودة عادة في أجزاء بعيدة من الجينوم معًا. في حين أن العوازل في الحمض النووي الصبغي تقع في جذع بنية الحلقة وتضمن أن التسلسلات التنظيمية مثل المعززات تعمل فقط على الجينات المستهدفة القريبة ، فإن الشكل الدائري للـ ecDNA يولد تفاعلات جديدة مع تسلسلات تنظيمية إضافية لا تحدث عادة على الحمض النووي الصبغي. .

بالإضافة إلى ذلك ، تميل ecDNAs إلى أن يكون لها بنية كروماتين أكثر انفتاحًا من الكروموسومات التي تعزز التعبير الجيني المتزايد. يتم لف الحمض النووي حول نوى هيستون إلى وحدات تنظيم تسمى nucleosomes. على الكروموسومات ، يمكن أن تصبح بعض المناطق مضغوطة للغاية ، مما يجعل الحمض النووي غير قابل للوصول إلى آلية النسخ ، لكن ecDNAs لها بنية كروماتينية متغيرة حيث لا تتراكم النيوكليوسومات ، مما يؤدي إلى الوصول إلى الحمض النووي بشكل كبير والمهيأ للنسخ. علاوة على ذلك ، فإن ecDNAs محملة بعلامات هيستون النشطة ولكن لديها ندرة في علامات هيستون القمعية ، مما يعزز مستويات عالية من النسخ.

وجدنا أيضًا أن ecDNA مليء بتعديلات الكروماتين التي تعزز النسخ ولديها ندرة في علامات الكروماتين القمعية ، مما يشير إلى أنها مهيأة لمستويات عالية من التعبير الجيني. علاوة على ذلك ، وجدنا أن كروماتين ecDNA منظم جيدًا في حلقات تكون عادةً جزءًا مهمًا من تنظيم الجينات ، ولكن مع طوبولوجيا ثلاثية الأبعاد تختلف عن تلك الخاصة بالحمض النووي الصبغي. عندما يصبح جزء الحمض النووي دائريًا ، في عملية لا تزال غير مفهومة تمامًا ، يتم تقريب عناصر الحمض النووي البعيدة ، مما يتيح تفاعل الكروماتين طويل المدى الذي لا يمكن تحقيقه بواسطة الحمض النووي الصبغي. يمكن أن يشكل هذا دوائر تنظيمية جديدة للجينات ، بما في ذلك جهات اتصال نشطة جديدة تؤدي إلى النسخ الورمي. تمشيا مع هذه النتائج ، وجدنا أن الجينات الورمية الموجودة في ecDNA تقع في أعلى 1 في المائة من الجينات الأكثر نسخًا في الخلايا السرطانية التي تحتوي عليها.

نشرنا هذه النتائج في طبيعة سجية في نوفمبر 2019 ، وتم تسليط الضوء على الورقة في قصة كتبها كارل زيمر في اوقات نيويورك. بعد ذلك بوقت قصير جدًا ، مجموعتان أخريان - إحداهما بقيادة بيتر سكاشيري من كليفلاند كلينك وجامعة كيس ويسترن ريزيرف وجيريمي ريتش من جامعة كاليفورنيا ، سان دييغو ، وأخرى بقيادة أنطون هنسن من مستشفى شاريتي في برلين وريتشارد كوش من ميموريال سلون مركز كيترينج للسرطان - أضاف دليلًا إضافيًا على أن ecDNAs قد تلعب دورًا محوريًا في إعادة تنظيم التحكم النسخي لجينومات السرطان عن طريق جعل العناصر التنظيمية المشفرة على ecDNA في اتصال مع الجينات التي لن تتفاعل معها أبدًا في الكروموسومات.

بدأ العمل الأخير من Chang ، بالتعاون مع نفسي ، Bafna ، و Henssen ، في اقتراح طريقة جديدة مثيرة للغاية أن هذه القطع الدائرية من الحمض النووي ، بدلاً من التصرف بمفردها ، غالبًا ما تنظم نفسها في أجسام نووية تسمى مراكز ecDNA. ترتبط هذه المحاور بالبروتينات ويبدو أنها توفر منصة للنسخ التعاوني ، حيث تعمل ecDNAs معًا لدفع التعبير عن الجينات المعززة للسرطان.

ثم أصبح السؤال ، كيف يمكننا الاستفادة من هذا الفهم الجديد لـ ecDNA لتحسين نتائج المرضى؟ في عام 2018 ، شاركت أنا وتشانج وبافنا مع علماء آخرين في تأسيس Boundless Bio ، حيث يبحث العديد من العلماء الآن عن إجابة لهذا السؤال.


هيستونات H2A القصيرة ، الجزء الثاني: جينات أورام طبيعية المنشأ كامنة في جينوماتنا

قصة السرطان ، إلى حد كبير ، قصة جينات محطمة. مثبط الورم الشجاع ، المدافع عن سلامة الخلايا ، مشوه وضعف. سمح للجين الورمي المتآمر ، مفرط التنشيط ، بالركض وزرع الفوضى داخل الخلية. هذه الجينات كثيرة ، وتعمل على مجموعة من العمليات الخلوية. نمو الخلايا. موت الخلية. حركية الخلية. سلامة الجينوم. يعد ضعف هذه العملية الأخيرة مخيفًا بشكل خاص حيث يمكنها ، بضربة واحدة ، تعطيل مجموعة كاملة من الجينات المرتبطة بالسرطان في جميع أنحاء الجينوم ، والتأكد من سقوط المزيد في تتابع سريع. من بين المدافعين عن سلامة الجينوم ، الهستونات - مجمعات بروتينية صغيرة تلف خيوط الحمض النووي في حزم منظمة. إن بنية هيستون DNA الناتجة ، والتي تسمى مجتمعة الكروماتين ، تنظم استقرار الحمض النووي والتعبير الجيني. ليس من المستغرب ، إذن ، أن تكون وظيفة الهيستون منظمة للغاية ، ولا توجد هيستونات متحولة (تسمى oncohistones) ذات خصائص التفاف DNA المعطلة في العديد من السرطانات. هناك نوع واحد من بروتين الهيستون ، يبدو أنه في حالته الأصلية جاهز للتسبب في الإصابة بالسرطان. ورقة جديدة في اتصالات الطبيعة - جهد تعاوني بين مختبرات الدكاترة. ستيف هنيكوف وهارميت مالك وروبرت برادلي في قسمي العلوم الأساسية وعلوم الصحة العامة ومختبر د. . كشف أنطوان مولارو وجاي سارثي عن دور هذا النوع غير العادي من الهيستون في السرطان.

عادةً ما تقوم الهستونات بلف الحمض النووي بإحكام وثبات حول نفسها في هياكل تسمى النيوكليوسومات. الطفرات التي تزعزع استقرار النيوكليوسومات تؤدي إلى اختلال في سلامة الجينوم ، وبالتالي ، تكون الأورام. في حين أن معظم الهستونات تتكون من مجموعة شائعة من البروتينات - تسمى H2A و H2B و H3 و H4 - يحتوي جينوم الثدييات على فئة أخرى من الهيستونات تسمى متغيرات H2A القصيرة (قصيرة H2As). عادةً ما يتم التعبير عنها في الحيوانات المنوية ، تمتلك H2As القصيرة خاصية فريدة - فهي تزعزع استقرار النيوكليوسومات. بعبارة أخرى ، بالضبط ما لا تريد أن يفعله الهيستون على ما يبدو. في حين أن هذا لا يبدو أنه يمثل مشكلة بالنسبة للحيوانات المنوية ، (المزيد حول ذلك أدناه) ، فمن المحتمل أن تكون هذه الهستونات مشكلة كبيرة إذا ظهرت في نوع خلية آخر. في الواقع ، من خلال النظر عن كثب في تسلسلات جينات H2A القصيرة ، توصل المؤلفون إلى اكتشاف مذهل: "العديد من الطفرات المرتبطة بالسرطان الأكثر شيوعًا في H2A الأساسي موجودة بالفعل في جميع متواليات النوع البري [القصير H2A]. " والمثير للدهشة أن هذه الجينات لم يتم تحديدها على أنها عوامل مسببة للسرطان. "على الرغم من أن دور [H2As القصير] في السرطان لم يتم تحديده بعد ، إلا أن الأدبيات الناشئة حول عدم استقرار النواة كسائق للسرطان ، جنبًا إلى جنب مع قدرة [H2As القصيرة] القوية لزعزعة استقرار النيوكليوزومات دفعتنا إلى التحقيق فيما إذا كان [H2As قصيرًا] قد يساهم إلى السرطان "، قال المؤلفون عن دوافعهم للعمل.

(أعلى) بنية المجال من هيستون H2A الكنسي مع طفرات الأورام في H2A.B الوردي وغير التقليدي مع تسلسل من النوع البري الورمي المقابل (أرجواني). (أسفل) تواتر تنشيط جين H2A (أحمر) في السرطانات المختلفة. الصورة مقدمة من جاي سارثي.

لتحديد ما إذا كانت H2As القصيرة تساهم ، كما افترضوا ، في الإصابة بالسرطان ، فحصت المجموعة قواعد بيانات كبيرة للتعبير عن الجينات السرطانية ووجدت أن فئة واحدة من هذه الجينات ، H2A.Bs ، غالبًا ما يتم تشغيلها في العديد من السرطانات ، بما في ذلك نصف المنتشر الكبير. سرطان الغدد الليمفاوية B وكذلك عدد أقل من سرطان بطانة الرحم والمثانة وعنق الرحم. ومن المثير للاهتمام ، أنه في حين ثبت سابقًا أن السرطانات بها طفرات هيستون ، فإن الأورام اللمفاوية لم تكن كذلك. لذلك ، قد يكون تعبير H2A.B طريقة أخرى للسرطان لاكتساب نيوكليوسومات غير مستقرة. لم يكن سبب تنشيط H2A.B في هذه السرطانات واضحًا ، على الرغم من أن المؤلفين لاحظوا أنهم يميلون إلى التنشيط المشترك مع العديد من الجينات الأخرى المرتبطة بالخصية. كانت نتيجة تفعيلهم أكثر وضوحا. لوحظ سابقًا أن H2A.B يتفاعل مع عوامل الربط. عند فحص الأورام المعاد تنشيطها H2A.B ، "اكتشفنا الآلاف من أحداث التضفير المتغيرة ... مع انخفاض في استخدام exon البديل و [بديل متعدد الأدينيل]" ، كما أوضحوا. يمكن أن يساهم خلل التنظيم في التضفير على مستوى الجينوم بشكل كبير في التسرطن ، على الرغم من أن المؤلفين لاحظوا أنه لا يزال من غير الواضح أي الجينات المعينة التي لا ينظمها H2A.B تساهم في السرطان.

لا تزال Oncohistones من العوامل المسببة للسرطان غير المفهومة نسبيًا. يشير العمل الحالي إلى الحاجة إلى التركيز ليس فقط على الطفرات في جينات الهيستون المتعارف عليها ، ولكن أيضًا على أنشطة H2As القصيرة. وبالنظر إلى المستقبل ، فإن الدكتور تشيو متحمس بشأن الأسئلة التي أثارها هذا العمل: "لا يزال هناك الكثير الذي يتعين استكشافه ، بما في ذلك سبب إعادة تنشيط العديد من الأورام اللمفاوية H2A.B ، وكيف يعزز H2A.B السرطان ، وما إذا كان بإمكاننا الاستفادة من H2A.B. - خلل في التنظيم الجيني / التضفير الذي يحركه لعلاج مرضى السرطان هؤلاء ".

تمثل هيستونات H2A القصيرة خطرًا واضحًا وقائمًا: الجينات الورمية الجاهزة ذات القدرة الطبيعية على زعزعة استقرار النيوكليوسومات ، كامنة في جينوماتنا ، ويبدو أنها تنتظر إطلاقها في المكان الخطأ وتعيث فسادًا في الكروماتين. الذي يطرح السؤال ، لماذا لدينا على الإطلاق؟ للحصول على إجابة على هذا السؤال ، تحقق من المقالة الأخرى في سلسلة هذا الشهر المكونة من جزأين حول جينات H2A القصيرة في التطور والمرض ، حول الدور المهم لهذه الجينات في التطور الجنيني ، والعمليات الكامنة وراء تطورها.

تم دعم هذا العمل من قبل مؤسسة Damon Runyon لأبحاث السرطان ، ومؤسسة Alex's Lemonade Stand Foundation ، و Northwestern Mutual / ALSF ، والمعاهد الوطنية للصحة ، والوقوف في وجه السرطان ، ومعهد هوارد هيوز الطبي.

ساهم فريد هاتش / أعضاء اتحاد السرطان في جامعة واشنطن هارميت مالك وستيفن هنيكوف وروبرت برادلي وماري بليكلي في هذا العمل.

Chew GL و Bleakley M و Bradley RK و Malik HS و Henikoff S و Molaro A و Sarthy J. (2021) يتم التعبير عن متغيرات هيستون H2A القصيرة في السرطان. اتصالات الطبيعة 12 ، 490.


الذقن غير مجدية قليلاً فلماذا نمتلكها؟

هناك الكثير من النظريات لشرح سبب وجود ذقن ، لكن أيا منها لا يصمد أمام التدقيق. هل سنحل اللغز؟

الذقون: لدينا جميعًا ، نجلس بلا فائدة في أسفل وجوهنا. بعض الناس لديهم ذقون قوية ، والبعض الآخر لديهم ذقن أضعف. ولكن إذا تم دفعك لشرح ما هي الذقن بالفعل ، فهل سيكون لديك إجابة جيدة؟ يبدو أن لا أحد يستخدم ذقنه لأي شيء مفيد.

لم يطرح أحد فكرة جيدة عن سبب كون البشر هم الحيوانات الوحيدة ذات الذقن

يصبح الأمر أكثر غرابة عندما تفكر في أنه من بين جميع الرئيسيات و ndash بما في ذلك أقاربنا المنقرضون & ndash فقط لدينا ذقون. يبدو أن لا أحد يعرف لماذا & ndash على الرغم من تقديم العديد من النظريات المتعلقة بالغرض منه خلال القرن الماضي.

تسعى مراجعة جميع الأدبيات السابقة الآن إلى وضع بعض هذه التأكيدات في نصابها الصحيح. يقول جيمس بامبوش من جامعة ديوك في دورهام بولاية نورث كارولينا ، الذي كان يدرس ذقننا المتواضع منذ عدة سنوات: "إنهم [الذقون] غريبون حقًا ، وقد لفت هذا النوع انتباهي". "لم يطرح أحد فكرة جيدة عن سبب كون البشر هم الحيوانات الوحيدة ذات الذقن" ، لذلك شرع في حل لغز الذقن البشري الدائم في مراجعة حديثة.

لدينا جميعًا فكرة جيدة عن ماهية الذقن ، ولكن من المفيد تحديدها رغم ذلك. ببساطة ، ذقننا هو نتوء العظم الذي يظهر أسفل الجدار الأمامي للفك السفلي للإنسان (الفك السفلي). لا توجد حيوانات أخرى لديها ذقون و ndash الشمبانزي وفك القرد مائلة إلى الداخل على سبيل المثال. حتى أقرب أقربائنا المنقرضين مثل إنسان نياندرتال لم يكن لديهم.

لا أحد يستطيع أن يتفق تمامًا على سبب وجود الذقن

في الواقع ، إحدى الطرق التي يميز بها العلماء بين جمجمة الإنسان الحديث تشريحًا وجمجمة إنسان نياندرتال هي النظر لمعرفة ما إذا كانت تحتوي على ذقن. تقول زانيتا ثاير من جامعة كولورادو: "هذا ما يجعل مظهر الذقن في الإنسان الحديث تشريحًا مثيرًا للاهتمام. إنه يشير إلى وجود نوع من التحول السلوكي أو الغذائي بين إنسان نياندرتال والإنسان الحديث تشريحًا ، وهو ما تسبب في تشكل الذقن". ، دنفر ، باحث آخر درس الذقن البشري.

على الرغم من أنه لا يمكن لأحد أن يتفق تمامًا على سبب وجود الذقن ، إلا أن هناك ثلاث نظريات بارزة كانت موجودة منذ عقود.

في البداية ، تم اقتراح أن ذقننا قد يساعدنا في مضغ الطعام. تقول النظرية أننا بحاجة إلى عظم إضافي للتعامل مع الضغوط التي ينطوي عليها المضغ. ومع ذلك ، فإن هذه الفكرة تسقط عندما تقارننا بالقردة العليا الأخرى ذات الفكين المتشابهين.

عندما نمضغ ، يتم تفكيك فكنا قليلاً مثل عظم الترقوة وكلما زاد تباعد الفكين كلما كانت العظام أضعف. إذا أردنا حماية أنفسنا من ضغوط المضغ ، فسنحتاج إلى مزيد من العظام على الجدار الداخلي للفك بالقرب من اللسان ، وليس تحت فكنا.

ليس لدينا وقت صعب للغاية في المضغ

هذا هو بالضبط ما تراه في الشمبانزي وقرود المكاك. لديهم عظم إضافي على جانب جناح اللسان من فكهم السفلي ، يسمى "رف القرد" ، والذي ليس لدينا. العظم المضاف الذي يشكل الذقن ليس مفيدًا جدًا لقوة المضغ الإضافية.

هناك نقطة أخرى يحرص Pampush على توضيحها وهي أننا لا نواجه صعوبة كبيرة في المضغ في المقام الأول. معظم الطعام الذي نأكله طري ، وخاصة المطبوخ. "هذا هو السبب في أن الذقن ليس تكيفًا مع المضغ ، & rdquo يقول.

توافق فلورا جرونينج من جامعة أبردين في المملكة المتحدة على ذلك. قبل خمس سنوات ، استخدمت نموذجًا حاسوبيًا للنظر إلى الحمل الميكانيكي على الفم بذقن وبدون ذقن. "لم يكن هناك دليل واضح لدعم الادعاء بأن الذقن البشري هو نتيجة للتكيف الميكانيكي" ، كما تقول.

جادل آخرون بأن ذقننا يساعدنا على الكلام ، وأن لساننا يحتاج إلى تعزيزات من عظم إضافي أسفل فكنا. نحن الرئيسيات مع ذخيرة الكلام الأكثر شمولاً بعد كل شيء.

تكمن المشكلة هنا في أننا لسنا بحاجة إلى الكثير من القوة للتحدث ، لذلك ليس من الواضح على الإطلاق سبب حاجتنا إلى عظام إضافية للمساعدة في هذه العملية. وإذا احتجنا إلى أي عظم إضافي ، تمامًا مثل المضغ ، فسيكون من المفيد جدًا إضافته إلى داخل فكنا ، أقرب إلى لساننا ، بدلاً من وضع علامة على الجزء السفلي من فكنا.

إذا كان & rsquos تكيفًا مع الانتقاء الجنسي ، فنحن الثدييات الوحيدة التي لها نفس الشيء في كلا الجنسين

الفكرة الثالثة هي أن الذقن ليس له وظيفة فورية ، ولكن تم اختياره عن طريق الانتقاء الجنسي. إنه مكافئ لنا لوجوه إنسان الغاب ذات الحواف الكبيرة أو قرون ذكر الأيائل الكبيرة. هذه هي الصفات التي تم اختيارها عندما يفكر الجنس الآخر في الرفيق. هذا يضمن أنهم يعيشون في الأجيال القادمة حتى لو لم يكن لديهم أي فائدة أو فائدة مباشرة.

مرة أخرى ، هناك مشكلة هنا ، كما يقول بامبوش. في جميع الثدييات الأخرى ، سيكون لجنس واحد فقط سمة منتقاة جنسيًا. من ناحية أخرى ، تم العثور على الذقن عند الرجال والنساء. يقول: "إذا كان هذا تكيفًا مع الانتقاء الجنسي ، فنحن الثدييات الوحيدة التي لديها نفس الشيء في كلا الجنسين".

يقول بامبوش إن الفرضيات الثلاثة المذكورة كلها تسقط. في الواقع ، يجادل بأنه لا أحد يستطيع أن يعرف سبب امتلاكنا ذقنًا على الإطلاق. "أي شخص يخبرك أنه يعرف [لماذا] يكذب". يقول إن العديد من الأفكار المقترحة حتى الآن لم تصمد أمام التدقيق ، في حين أن البعض الآخر غير قابل للاختبار.

لسوء الحظ ، لم نقترب من شرح سبب وجود ذقن. ولكن إذا نظرنا إليها بطريقة أخرى ، فقد يصبح أكثر وضوحًا كيف وصل إلى وجوهنا بشكل بارز ، على الرغم من عدم وجود أي فائدة وظيفية.

البراميل هي نتاج ثانوي للتغيير الذي يحدث في مكان آخر

يمكن أن يكون ببساطة ما يسمى "سمة غير قابلة للتكيف" تنشأ كنتاج ثانوي لشيء آخر. هذه فكرة اقترحها في عام 1979 عالما الأحياء ستيفن جيه جولد وريتشارد ليونتين. قالوا إن الذقن هو "سباندرل". هذا هو الاسم الذي يطلق على سمة معمارية أسفل بعض قباب الكنائس والتي غالبًا ما تكون مزخرفة لدرجة أنها تبدو كما لو كانت نقطة البداية لتصميم المبنى ورسكووس. في الواقع ، توجد الرفوف فقط لأنها تساعد في دعم القبة فوقها. وبعبارة أخرى ، فإن كل من البراميل & ndash البيولوجية والمعمارية & ndash هي نتيجة ثانوية لتغيير يحدث في مكان آخر.

قد يكون تصغير حجم وجوهنا هو السبب في ظهور هذا الدفن الصغير ، وفقًا لما قاله ناثان هولتون من جامعة أيوا. ويقول إن الذقن قد يكون ببساطة نتيجة ثانوية لتقليص حجم الجمجمة البشرية. على سبيل المثال ، فإن الفك السفلي لدينا أقل قوة من تلك الموجودة في أقارب أشباه البشر المنقرضين. مع تطور أسلافنا واستخدام النار لطهي طعامهم ، لم يعودوا بحاجة إلى مثل هذه الفكوك القوية للمضغ. وهذا يعني أن القوة الإجمالية للفك تراجعت بدورها.

The appearance of a chin could have helped to maintain some of the strength our lower jaws once had

Other features changed too. We lack a prominent brow bridge and we have a hollow point below our cheek bones (technically called the "canine fossa"). These have also been linked to our smaller faces, Holton says. "The presence of a chin is probably part of this trend as well. In this sense, understanding why we have chins is really about explaining why human faces became smaller."

Groening also favours this idea, and says that the appearance of a chin could have helped to maintain some of the strength our lower jaws once had. "Neanderthals and الانسان المنتصب had such robust mandibles, they didn&rsquot need an extra thickening of the bone in the chin region, they already had strong jaws and robust bone," she says. Modern humans in contrast have very graceful bones. "A chin might help to provide a bit of extra resistance to maintain a certain mechanical strength, but doesn&rsquot really increase the [overall] strength."

On the other hand, a spandrel could also have been caused by a random event or accident, rather than as a by-product of useful adaptations elsewhere in our faces.

"I am doubtful that it's an adaptation," says Pampush, but the problem is that for now nobody can prove it is an accident either. "We don&rsquot have the tools to do so right now."

The chin literally sticks out

So if none of the proposed theories fit the bill, and we cannot prove the spandrel hypothesis, you might wonder why Pampush has spent so long researching the human chin.

It makes more sense when you consider that, although chins are pretty weird, studying them helps pinpoint the evolutionary processes that make us who we are today. It also exposes that evolution works in many ways.

Perhaps surprisingly, it's also rare to find a trait that is uniquely human. Many traits that humans have, other animals do too. The chin on the other hand, literally sticks out, and looking at how it did so may help us understand another step in the process that led to us.


شاهد الفيديو: Oncogenes. Biomolecules. MCAT. Khan Academy (قد 2022).